瑞替普酶对比阿替普酶治疗中国急性心肌梗死患者疗效的Meta分析

摘 要 目的：系統评价瑞替普酶对比阿替普酶治疗中国急性心肌梗死患者的疗效，为临床提供循证参考。方法：计算机检索Cochrane图书馆、PubMed、Embase、Medline、中国期刊全文数据库、中文科技期刊数据库、万方数据等，并手工检索相关文献，检索时限为1995年1月-2018年9月，收集瑞替普酶（试验组）对比阿替普酶（对照组）治疗中国急性心肌梗死患者疗效（溶栓再通率）的随机对照试验（RCT），对符合纳入标准的研究进行资料提取，并采用Cochrane 系统评价员手册5.1.0进行质量评价后，采用Rev Man 5.3软件对溶栓再通率进行Meta分析。结果：共纳入23项RCT，合计1 742例患者。Meta分析结果显示，试验组患者溶栓再通率显著高于对照组，差异有统计学意义[OR=0.61，95%CI（0.50，0.73），P<0.001]，根据溶栓再通成功时间进行亚组Meta分析，结果显示，试验组患者溶栓后1 h[OR=0.38，95%CI（0.25，0.58），P<0.001]、1.5 h[OR=0.44，95%CI（0.25，0.79），P=0.006]、2 h[OR=0.62，95%CI（0.42，0.92），P=0.02]的溶栓再通率均显著高于对照组，差异均有统计学意义。结论：中国急性心肌梗死患者使用瑞替普酶的溶栓再通率优于阿替普酶。

关键词 阿替普酶；瑞替普酶；急性心肌梗死；中国；Meta分析

Therapeutic Efficacy of Reteplase versus Alteplase in the Treatment of Acute Myocardial Infarction in China： A Meta-analysis

XIONG Xuan1，2，YU Dongke1，2，ZHANG Yuan1，2，BIAN Yuan1，2，YIN Qinan1，2，CHEN Yao1，2，TONG Rongsheng1，2（1.Dept. of Pharmacy， Sichuan Academy of Medical Sciences/Sichuan Provincial People’s Hospital， Chengdu 610072， China；2.Personalized Drug Therapy Key Laboratory of Sichuan Province， School of Medicine， University of Electronic Science and Technology of China， Chengdu 610072， China）

ABSTRACT OBJECTIVE： To evaluate therapeutic efficacy of reteplase versus alteplase in the treatment of acute myocardial infarction in China， and to provide evidence-based reference for clinical treatment. METHODS： Retrieved from Cochrane library， PubMed， Embase， Medline， CJFD， CSJD， Wanfang database by computor， etc.， also by manual search， RCTs about therapeutic efficacy （recanalization rate of thrombolysis） of reteplase （trial group） versus alteplase （control group） in the treatment of acute myocardial infarction in China were collected from Jan. 1995 to Sept. 2018. After data extraction and quality evaluation with Cochrane system evaluator manual 5.1.0， Meta-analysis was performed for recanalization rate of thrombolysis by using Rev Man 5.3 software. RESULTS： A total of 23 RCTs were included， involving 1 742 patients. Results of Meta-analysis showed that recanalization rate of thrombolysis in trial group was significantly higher than control group， with statistical significance [OR=0.61，95%CI（0.50，0.73），P<0.001]. Sub-group Meta-analysis was performed according to the successful time of thrombolysis. Results of Meta-analysis showed that recanalization rate of thrombolysis in trial group 1 h [OR=0.38，95%CI（0.25，0.58），P<0.001]， 1.5 h [OR=0.44，95%CI（0.25，0.79），P=0.006] and 2 h [OR=0.62，95%CI（0.42，0.92），P=0.02] after thrombolysis were significantly higher than control group， with statistical significance. CONCLUSIONS： The recanalization rate of thrombolysis by reteplase in Chinese patients with acute myocardial infarction in better than by alteplase.

KEYWORDS Alteplase； Reteplase； Acute myocardial infarction； Chinese； Meta-analysis

急性心肌梗死（Acute myocardial infarction）是冠状动脉急性、持续性缺血所致的心肌细胞坏死，因发病急、病程短，其在心血管疾病中有较高的死亡率[1]。尽早实现血管再通、恢复血流供应，是治疗心肌梗死最有效的方法，其中，静脉溶栓是救治急性心肌梗死患者，恢复再灌注的有效手段之一[2]。瑞替普酶和阿替普酶均为纤溶酶原激活剂，是临床常用的溶栓药物，但是对其溶栓的临床疗效的报道结果仍存在一定差异。考虑到不同人种对药物耐受及敏感性有所区别，同时由于欧美国家因经皮冠状动脉介入治疗（PCI）技术覆盖广泛而相关研究数量较少，因此，选择中国患者作为本次研究对象。本研究通过对瑞替普酶和阿替普酶静脉溶栓治疗中国急性心肌梗死患者的临床试验进行Meta分析，系统评价瑞替普酶和阿替普酶治疗急性心肌梗死的疗效差异，为临床提供循证医学证据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型 国内外公开发表的随机对照试验（RCT），无论是否采用盲法均纳入研究。语种限定为中文和英文。

1.1.2 研究对象 纳入研究的对象符合中华医学会心血管病学分会等于2001年发布的《急性心肌梗死诊断及治疗指南》的诊断标准，且没有溶栓禁忌症。患者年龄、性别均不限。

1.1.3 干预措施 对照组患者使用阿替普酶进行治疗、试验组患者使用瑞替普酶进行治疗。在此基础上，可采用口服阿司匹林、氢氯吡格雷、替格瑞洛及注射肝素等辅助溶栓措施。两组患者剂量、疗程不限。

1.1.4 结局指标 溶栓再通成功率，根据直接指征或间接指征判断。心梗溶栓后再通的直接指征为：冠状动脉造影TIMI（Thrombolysis in myocardial infarction）危险评分分级达到二、三级。间接指征（具备4项中2项以上者考虑再通）为：①抬高的ST段在溶栓后2 h内迅速回降≥50%；②胸痛自溶栓后2～3 h内基本消失；③溶栓后2～3 h内，出现再灌注心律失常；④血清肌酸磷化酶-同功酶（CK-MB）峰值提前。根据再通时间不同分为6个亚组，即溶栓后0.5、1、1.5、2、3、6 h。

1.1.5 排除标准 ①非研究中国人群的文献；②非临床研究、Meta分析、系统综述、会议报告、重复报道及个案报道；③回顾性研究；④文献中存在严重的设计缺陷，或未提供明确数据或数据不完善的；⑤纳入患者数< 20例。

1.2 检索策略

计算机检索Cochrane图书馆、PubMed、Embase、中国生物文献数据库、维普数据，中国期刊全文数据库：中文科技期刊数据库、万方数据。检索时限为1995年1月-2018年9月，根据检索的问题和需求，转化为PICO模式，制订检索词；在检索过程中，采用自由词与主题词结合的检索方式，以 “Alteplase”“Reteplase”“Acute myocardial infarction”“AMI”为英文检索词，以“阿替普酶”“瑞替普酶”“心肌梗死”为中文检索词，使用计算机检索，同时，辅以手工检索、参考文献追查和灰色文献。

1.3 资料提取与文献质量评价

根据之前预先制定的标准筛选检索出的文献，阅读题目和摘要后，将不符合纳入标准的文献排除，对可能符合的文献阅读全文，对于纳入文献提取相关的资料及研究数据，包括第一作者、发表年份、例数、性别、干预措施、结局指标等，由两名评价员独立完成，如遇分歧通过讨论解决，对于有分歧并且难以最终确定的问题，由第三方判断。方法学质量评价方面，采用Cochrane 系统评价员手册5.1.0中的评价工具进行偏倚风险评估，评价条目包括随机序列的产生，分配隐藏，受试者及研究者盲法实施情况及结果数据的完整性。对每个项目作出“是”“否”或“不清楚”的判断。

1.4 统计学方法

采用Rev Man 5.3软件对所得数据进行Meta分析。分类变量采用比值比（Odds ratio，OR）为效应分析统计量，区间估计采用95%置信区间（CI）。采用χ2检验对纳入的研究进行一致性检验，当P>0.05，I 2≤50%，表明各研究间无统计学异质性，采用固定效应模型合并效应量分析；反之，当P≤0.05或I 2>50%，表示各研究间存在统计学异质性，采用随机效应模型合并效应量分析。此外，若分析结果异质性仍然较大或者无法找出异质性来源时，则仅对纳入研究进行描述性分析。发表偏倚采用倒漏斗图进行分析，敏感性分析判断结果的稳健性。

2 结果

2.1 文献筛选流程及纳入研究基本信息

根据相应检索式进行检索，初检出1 538篇文献。通过阅读初检文章的题目、摘要，将综述、病例报告、评论和会议摘要等形式文献排除，纳入60篇文献。通过进一步的阅读全文，排除不符合纳入标准的文献后，最终纳入23篇（项）RCT[3-25]，合计1 768例患者，文献筛选流程见图1。

纳入研究基本信息见表1（表中干预措施项下，先按照第1次的剂量给药，再根据患者病情或医师用药习惯给予第2或3次的剂量，如果前次给药后患者病情好转则不再使用），两组患者年龄、性别等指标经统计学处理，差异均无统计学意义（P>0.05）。

2.2 方法学质量评价结果

纳入的23項[3-25]研究均对患者的基线情况作了报道，在文中提到了随机，但未提及具体的分配隐藏方案；5项[7-8，15，21-22]研究提及了具体的盲法，为随机对照双盲试验；所有研究数据报告完整，均对缺失的结果数据或其原因均进行了描述。纳入的RCT其方法学质量较高，偏倚风险为低到中度。具体质量评估结果见表2。

2.3 Meta分析结果

23项研究（3 247例次患者）报道了中国急性心肌梗死患者经阿替普酶和瑞替普酶治疗后的溶栓再通成功率[3-25]，各研究间无统计学异质性（P=0.40，I 2=4%），采用固定效应模型合并效应量进行分析，结果，试验组患者溶栓再通成功率显著高于对照组，差异有统计学意义[OR=0.61，95%CI（0.50，0.73），P<0.001]，详见图2。

根据溶栓再通的时间进行亚组分析，结果显示，试验组患者溶栓后1 h[OR=0.38，95%CI（ 0.25，0.58），P<0.001]、1.5 h[OR=0.44，95%CI（0.25，0.79），P=0.006]、2 h[OR=0.62，95%CI（0.42，0.92），P=0.02]的溶栓再通率显著高于对照组，差异均有统计学意义，其余时间则无统计学差异，详见图2、表3。

2.4 发表偏倚分析

采用倒漏斗图进行发表偏倚分析，结果图形结果基本集中于倒漏斗顶部且基本对称，提示发表偏倚较小，结果较为可靠，详见图3。

2.5 敏感性分析

通过剔除任意一篇研究比较其剔除后的合并结果，发现其与原结果具有同向性，并且结果均无改变，提示研究结果较为稳健。

3 讨论

急性心肌梗死是心血管常见疾病，其发病突然，病程进展快，病情不稳定且病死率高，同时，易引发心律失常、心力衰竭等并发症，恢复冠状动脉血流、实现再灌注是治疗心肌梗死的重要措施[26]。与PCI、冠状动脉旁路移植术（CABG）相比，早期快速静脉溶栓具有简便、无创、快捷，易操作等特点，特别是在资质和条件不具备开展急诊PCI手术的机构，静脉溶栓仍是救治急性心肌梗死的首选方案[27]。因此，选择经济安全且疗效优良的溶栓药物，一直是临床关注的热点。

组织型纤溶酶原激活剂，是自然存在于血管内皮细胞的纤维蛋白溶解剂，具有纤维蛋白特异性亲和性[28]。阿替普酶作为第一代基因重组型纤溶酶原激活剂，在血栓部位，能够和纤溶酶原共同与纤维蛋白结合引起其构象变化，促进纤溶酶原转变成为纤溶酶，从而达到溶解血栓的目的[29]。瑞替普酶作为第二代重组型纤溶酶原激活剂，从分子机构上进行了修饰，药物可自由扩散穿过血块[30]。

本次Meta分析结果显示，中国急性心肌梗死患者经阿替普酶和瑞替普酶治疗后，阿替普酶在1、1.5 h时，其溶栓再通率分别为瑞替普酶的38%和44%，在其他时刻两者基本溶栓再通率基本相同。显示了瑞替普酶溶栓的速度优于阿替普酶。同时，相比于阿替普酶患者的为4.95万元左右的住院总费用，瑞替普酶的住院总费用为3.75万元左右，单次住院总费用更低[31]。以上结果说明了在中国急性心肌梗死患者静脉溶栓治疗过程中，瑞替普酶具有疗效好、经济适用的优势。

本次Meta分析具有一定的局限性。首先因考虑人种不同对于药物耐受及敏感性的区别，选取了中国人群作为研究目标，可能会造成选择偏倚；其次，纳入的文献因开展机构层次不同，其用药方案具有一定差异。特别是瑞替普酶，根据说明书及指南规定，其在临床应用中具有较强的灵活性，故导致用药方案较为多样化。同时，部分研究的样本量不够大，各研究间样本量差异也较大。

综上所述，瑞替普酶对比阿替普酶用于治疗中国急性心肌梗死患者时，前者的溶栓再通率较高。受纳入研究方法学质量和样本量限制，该结论有待更多设计严格、长期随访的大样本RCT加以驗证。

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（收稿日期：2018-10-23 修回日期：2019-03-04）

（编辑：刘明伟）

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