慢性乙型肝炎的抗病毒治疗:单药治疗还是联合治疗

过去的10年,慢性乙型肝炎治疗取得了重大进展,与此同时也带来了更多的问题和困惑。特别是因核苷(酸)类似物治疗所产生的耐药问题而导致治疗失败时,我们想到的是联合治疗。联合治疗在目前真的是抗病毒治疗的“法宝”吗?

联合治疗慢性乙型肝炎的利与弊

联合治疗的目的旨在降低口服核苷(酸)类药物耐药发生风险的同时增加抗病毒治疗的效应,以期获得相加的病毒学应答。但我们也必须注意到联合治疗所存在的一些不足和潜在缺陷。联合治疗费用增加,使本来已经价格昂贵的治疗药物和方法变得更加难以接受。2种核苷(酸)类似物的联合治疗,其潜在交叉耐药风险必将增大,出现多重耐药的几率增高。特别是由于目前缺乏药物的长期安全性数据,包括妊娠安全性数据,联合治疗有可能增大药物潜在的毒性也必需得到重视。

抗病毒治疗中联合治疗的理论和实践依据来源于人类免疫缺陷病毒(HIV)感染的高效抗逆转录病毒治疗。现有的研究结果表明,在抗病毒药物治疗前,HBV可以存在单个或两个已证实耐药的变异位点(原发耐药),但≥3个的耐药位点突变则多需要在治疗过程中加以筛选。这既可解释大多数单药治疗失败(耐药)的原因,也为起始联合治疗方案提供了理论依据。但HBV不是HIV,HIV高度变异,其耐药突变速率以天计算,而HBV突变水平远低于HIV。从公共卫生角度考虑,HBV感染人群其社会属性永远不能与HIV感染人群同日而语。我们很难根据可用的数据制定有效可行的标准联合治疗方案。况且,抗HIV药物根据其作用靶位及作用机制的不同至少可分为3~4大类,这也为联合治疗方案选择和制定提供了丰富的资源。而目前抗HBV口服核苷(酸)类药物仅有一类,其作用位点机制相同,使抗HBV治疗联合方案大大受限。

慢性乙型肝炎治疗的现状

慢性乙型肝炎治疗的基本目标是通过长期持续和抑制HBV复制来达到阻止疾病进展,减少终末期肝病,即肝硬化失代偿及原发性肝癌的发生。为达到此治疗基本目标,目前的治疗策略及方案可简单归纳为以下几点。

●以免疫调节为主,疗程固定的干扰素治疗方案。

●所谓“有限有效”治疗方法:特别是针对乙肝病毒e抗原(HBeAg)阳性慢性乙型肝炎患者,通过较短疗程(可能2～3年),达到既能使HBV DNA转阴,又能使HBeAg发生血清学转换的双重达标的停药标准。在临床实际操作中,针对难治性、易复发的患者,采用多个疗程,重复治疗的方法,这在干扰素治疗或核苷(酸)类似物治疗的方案中也常被采用。

●长期治疗方案(5～10年或更长):通过长期治疗,持续抑制HBV复制,保持较低耐药发生率,达到治疗目标。这些经临床研究证明具有循证医学证据的有效治疗方案多见于采用单药及序贯治疗的方法。实际上,不管采用哪种治疗策略及方法,在目前可供选择的药物及治疗方案中,单药治疗初治患者,多数可以达到临床上长期持续抑制HBV的基本治疗目的,而无需≥2种药物联合治疗。新型强效低耐药的药物表现得更为充分。况且,实践中的药物经济学研究也初步表明了上述观点的实用性。

在过去的5年中,有关联合治疗的临床研究也有一些进展及结果。①拉米夫定+阿德福韦酯与拉米夫定单药治疗对比的临床试验结果表明,对于核苷(酸)类药物初治患者,联合与单药抗病毒作用(效应)相似,拉米夫定耐药发生率下降,但仍是处于一种临床难以接受的耐药发生水平。对于拉米夫定临床耐药发发生后早期加药(联合应用阿德福韦酯)的方案更易为临床接受。②拉米夫定+替比夫定与单药治疗对比的临床试验研究结果显示,2种药物联合使用不但未带来抗病毒效应的增加,而且使替比夫定的1年基因型耐药发生率更高(>10%)。③恩曲他滨+阿德福韦酯与阿德福韦酯单药治疗的对比研究。由于初始试验设计局限,无法达到合理结果而被排除出局。④早年的研究结果显示,PEG-IFNa-2a/2b联合拉米夫定的治疗结果也仅仅使拉米夫定1年耐药率下降至1%～4%,况且拉米夫定仅用1年即停药的设计方案本身就欠合理。

目前推荐的联合治疗的适应证

●核苷(酸)类似物发生耐药突变时的“早期加药求助治疗”方案,已有充分的证据表明,“加药”方案优于“换药”方案,并且根据“临床耐药管理时间前移”的观念,“早期加药救治”已成为处理耐药发生这一临床特殊情况的基本方案,这在亚太肝病学会最新版(2008年)的“慢性乙型肝炎管理指南”中被推荐。

●对于失代偿性肝硬化患者,循证医学证据表明,长期应用拉米夫定单药治疗效果确切。亚太肝病学会2008年版指南根据专家意见也推荐恩替卡韦或替比夫定单药治疗失代偿性肝硬化。在临床实践过程中,针对失代偿性肝病患者,选择起始联合治疗(如拉米夫定+阿德福韦酯)是一种较为稳妥的方案,可以最大限度地防止临床耐药的发生。因为失代偿性肝病患者一旦发生耐药,其临床预后极差,防止耐药发生已成为治疗过程中的主要矛盾。当然,阿德福韦在失代偿性肝硬化患者中使用其肾毒性大的问题也需考虑。

●在HBV合并HIV感染患者的治疗中,由于这类合并感染者发生肝脏疾病并发症较为常见,其预后较差。当HIV也同时需要治疗时,联合治疗则成为最佳选择方案。

●肝移植患者抗病毒治疗。对于等待肝移植的患者,HBV DNA有复制则需要进行抗病毒治疗,以期安全有效地预防“移植肝”的HBV再感染。除常规应用拉米夫定加小剂量乙型肝炎免疫球蛋白外,拉米夫定联合阿德福韦酯的预防治疗方案也是值得推荐的。

●基于初始(早期)病毒学应答而及时调整并优化治疗方案,即所谓“治疗路线图”概念, 其主要的调整方案也是一种加药联合治疗的方案。就现阶段来讲,针对替比夫定、拉米夫定及阿德福韦酯分别在24、16及48周不同时间点加用不同的药物,进行联合治疗,从而达到优化治疗的作用。曾有研究者认为,拉米夫定在第4周的病毒学应答水平可以预测以后5年的病毒学应答。

●依据临床耐药管理时间前移的观念,在设计治疗方案时应考虑耐药发生及有效管理的问题。在治疗起点就进行有效耐药管理,即所谓预防耐药的方案。

耐药预防主要有2种策略和方式:一是初始治疗选择具有强效抑制病毒且耐药发生低的单药治疗;二是初始治疗选择2种无交叉耐药的药物进行联合治疗。前一种方案已有较多循证医学依据,后一种联合治疗方案其预防耐药的优势还需证据再支持。

总之,抗病毒治疗,联合治疗还是单药治疗仍是一有争议的热点问题。目前,在治疗药物单一有限,循证医学证据不足的情况下,制订出效应相加,无交叉耐药,长期安全,符合药物经济学原则的联合治疗方案是困难和不现实的。联合治疗已有一些成熟的循证证据支持的有限方案,并至少有上述6个方面的临床适应证。更完善的联合治疗方案还需临床医师依据循证医学的原则进一步探索。

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