胆囊癌外科治疗理念变迁

摘 要 胆囊癌是胆道系统最常见的恶性肿瘤类型，发病率在我国逐年升高。由于胆囊癌无特异性临床表现，致使诊出时其患者多已属中晚期。外科手术仍是唯一可能治愈胆囊癌的治疗手段，但根治性切除率低，患者预后差。随着胆道系统解剖结构的阐明、医学影像学技术的持续进步、精准胆道外科理念的实施、胆道外科技术的创新与改进，现代胆道外科已得到快速发展。本文结合本单位胆囊癌外科治疗的经验，介绍胆囊癌外科治疗发展的概况。

关键词 胆囊癌 外科治疗 根治术

中图分类号：R735.8； R730.56 文献标志码：A 文章编号：1006-1533（2018）19-0009-03

Changes in the concept of surgical treatment of gallbladder cancer*

LI Maolan， ZHAO Mingning**， LIU Yingbin**（Department of General Surgery， Xinhua Hospital， School of Medicine， Shanghai Jiao Tong University， Shanghai 200092， China）

ABSTRACT Gallbladder cancer （GBC） is the most common malignant tumor in the biliary tract system and its incidence has been increasing year by year in China. Because of no specific clinical manifestation， most of the patients are undiagnosed until intermediate or advanced stage. Surgical operation is still the only possible therapy to cure GBC. However， most patients lose the chance of radical resection of GBC and have a poor prognosis. With the elucidation of systematic anatomy of the biliary tract， the progress of modern medical imaging technology， and the improvement of biliary surgery technology， modern biliary surgery has been rapidly developed. In this article， we summarize the experience by reviewing the related literature on diagnosis and treatment of GBC and the clinical data of GBC patients who were treated in our hospital.

KEy WORDS gallbladder cancer； surgical therapy； radical operation

胆囊癌是胆道系统最常见的恶性肿瘤类型，其发病率在所有消化系统恶性肿瘤中位列第6位[1]。胆囊癌的恶性程度高且易复发、转移，故预后差，患者的5年生存率仅5% ～ 15%[2]。近年来，随着人民生活水平提高、饮食结构变化以及人口老龄化，胆囊癌的发病率逐年升高，已引起临床高度关注。不过，由于缺乏有效的辅助治疗手段，外科手术仍是目前唯一可能治愈胆囊癌的治疗手段。但因胆囊癌诊出时往往已处于进展期并可能伴随黄疸等病理生理学改变，加之其周围解剖结构关系复杂，胆囊癌手术一直是胆道外科的难点。在以最小的创伤、最大的器官功能保护、最佳的康复效果为目标的精准外科理念的指导下，现胆囊癌外科治疗模式已发生了极大的改变，即：在精准外科理念的指导下，以肿瘤TNM分期为依据，对胆囊癌手术治疗的全要素进行系统性优化，以同步实现目标病灶清除最大化和患者康复效果最佳的目标。

胆囊癌手术治疗已有百余年的历史[3]。1777年，Stoll首先报告通过尸检发现3例胆囊癌。1890年，Hochengy成功施行了世界上第1例胆囊癌切除术。1894年，Aimes对原发性胆囊癌的病史、临床特点以及不良预后进行了综合分析。1932年，Finater报告了1例胆囊癌患者在经扩大切除邻近肝脏后生存5年的情况。国内自1941年首次报告发现原发性胆囊癌以来，每年新诊出的患者数逐渐增多，但目前在确诊的胆囊癌患者中仅有20% ～ 30%的患者能够获得根治性切除治疗的机会[4]。近年来，我院的胆囊癌手术率及根治性切除率均有所提高，特别是近十年的手术切除率（65.6%）和根治性切除率（66.1%）均已是20年前的3倍，对有些不能切除的胆囊癌也开始施行多种不同的姑息性手术，避免了单纯的剖腹探查，在缓解患者症状、提高其生存质量方面具有一定的作用。这些变化与胆道系统解剖结构的阐明、医学影像学技术的持续进步、胆道外科技术的创新与改进有关，也是精准外科理念及其技术在胆道外科领域广泛渗透的必然结果。

精准外科的具体内涵和核心策略是，在获得最佳康复效果的目标下实现彻底切除肿瘤病灶、最大程度地保留残余器官体积和功能以及最小的创伤这三者的统一[5]。精准胆道外科的实施具体体现在术前精确评估、制定完善的手术方案，术中以最精细的操作规范化清扫淋巴结、根治性切除病灶，同时力求术中出血最少、患者创伤最小，从而使患者获得最佳的预后。

胆囊癌术前评估的关键在于精确分期，并对肿瘤的可切除性进行初步判断。术前根据CT、磁共振胰胆管成像等影像学检查资料评估并明确肿瘤位置以及胆管、血管和肝实质的受侵范围，为胆囊癌的精准手术治疗设计提供可靠的依据。2013年起，我院开始常规应用CT的三维成像系统，后者可清晰地显示肝内外血管、胆管的立体解剖结构及与肿瘤的毗邻关系和浸润程度，进而准确了解肝内外管道走行及变异情况、精确评估患者的肝功能等，更有利于作出术前的精准评估。与李鹏鹏等[6]的研究結果类似，我们利用三维可视化技术观察胆囊癌患者肝内解剖结构情况，发现胆囊癌患者的门静脉变异率也约为13%，其中门静脉左支起源于门静脉右前支者约占3.5%。在施行胆囊癌扩大根治术（联合右半肝切除）时，如遇此类门静脉变异分支，需在离断门静脉右前支时将肝切面更靠右侧，以便将门静脉右前支断端置于门静脉左支分支处远端，避免损伤门静脉左干。通过三维可视化技术，我们还可获得合成好的肝脏三维模型，对三维模型进行预切后软件会自动计算出剩余的和切除的肝脏体积等信息。不同的手术方案切除的肝实质范围可能不同，离断的肝内血管也会有所差异。通过准确计算剩余的肝脏体积，既可尽可能地保证肿瘤的根治性，又可保留足够的剩余肝脏体积，提高患者术后的安全性[7]。

胆囊癌的手术方式仍取决于肿瘤的TNM分期。基于现有的最佳临床证据和外科技术的进步，我们根据TNM分期对胆囊癌的传统手术方式进行了优化：①侵犯肝脏是胆囊癌的主要进展方式之一。为保证足够的阴性手术切缘，对侵犯肝门部的胆囊癌，我们主张联合半肝或扩大的半肝切除来达到R0切除的目标，但对无肝门部侵犯的胆囊癌，是施行胆囊床肝组织楔形切除还是施行联合Ⅳb段和Ⅴ段规则肝切除，目前尚无明确共识。②胆囊窝处胆囊癌浸润的深度往往≤3 cm[7]。我们的经验是，对T1b期肿瘤，应施行胆囊床肝组织楔形切除；对T2期肿瘤（腹膜侧肿瘤已侵及浆膜下层或肝侧肿瘤已突破基层至肝床、但还未突入肝实质内），切除近胆囊窝3 cm内的肝组织；对已侵犯肝实质的肿瘤，施行联合Ⅳb段和Ⅴ段规则肝切除；对肝脏受侵范围较大或有大血管受累的肿瘤，须再相应扩大肝脏切除范围。

肿瘤淋巴结转移是胆囊癌的常见转移方式，也是影响患者预后的独立因素之一。区域淋巴结清扫的范围是实现胆囊癌R0切除的关键点，亦是目前胆囊癌根治术相关的主要争议点之一[8]。根据胆囊癌淋巴引流的解剖学特征，我们认为，第8、12、13a组淋巴结是胆囊淋巴回流的必经之路，也是肿瘤淋巴结转移的常见部位。有关研究显示，胆囊癌淋巴结转移患者的第8、13a组淋巴结阳性率均为约25%[9]，且均与患者的生存期相关[10]。因此，对T1b期胆囊癌患者，除应施行胆囊床肝组织楔形切除外，还须清扫第8、12、13a组淋巴结。T2期胆囊癌的淋巴结转移率高达46%[11]，对这类患者须扩大淋巴结清扫范围（包括第5、7、8、12、13a组淋巴结）。

目前，对T3和T4期胆囊癌治疗方法的争议较大。D’Hondt等[12]的研究显示，仅有28.6%的T3期胆囊癌患者适合手术治疗，而T4期胆囊癌患者的此比例只有4.2%。鉴于胆囊癌具有恶性程度高、辅助治疗效果不佳、患者愈后极差等特点，Shirai等[13]认为，对T3和T4期胆囊癌扩大切除范围意味着患者需承受更大的手术和术后并发症风险却不能显著改善预后。但也有学者认为，在保证胆囊癌癌组织切除率的前提下，施行扩大切除的根治术可提高患者的生存率[14]。我们最近完成的一项临床研究也显示，在精准外科理念的指导下，对符合胆囊癌扩大切除根治术指征的患者，施行扩大切除根治术可在不提高术后并发症发生率的基础上提高肿瘤R0切除率并延长患者的生存期。

胆囊癌是一种治疗甚为困难、患者的生存期较短、死亡率较高的恶性肿瘤类型。目前，对胆囊癌的整体治疗水平并不理想，其患者5年生存率<5%。综合治疗是胆囊癌治疗的必然选择。对进展期胆囊癌，现临床上的一线药物治疗方案仍是联合使用吉西他滨和顺铂，但因胆囊癌独特的生物学特性，传统的化、放疗治疗效果十分有限，而靶向治疗为胆囊癌的精准治疗提供了新思路[15]。以特异性生物标志物为靶的的肿瘤靶向治疗药物已在临床上得到广泛应用，如曲妥珠单抗用于治疗人表皮生长因子受体-2阳性的乳腺癌、维罗非尼（vemurafenib）用于治疗BRAF基因突变的转移性黑素瘤等。鉴于目前尚未发现胆囊癌的特异性分子标志物及其靶向治疗药物，我们通过全基因外显子组测序和靶向测序在国际上首次构建了胆囊癌体细胞突变谱[1]，首次发现erbB-2/erbB-3基因的高频突变可明显促进胆囊癌细胞的增殖和转移，并与胆囊癌患者的预后呈正相关关系。进一步的机制研究发现，erbB-2/erbB-3基因突变可上调细胞程序性死亡受体配体-1（programmed death-ligand 1， PD-L1）表达，进而导致胆囊癌细胞的免疫逃逸[2]。基于上述重要发现，以人表皮生长因子受体和PD-L1为靶点的药物可能对胆囊癌预防和治疗有效。

胆囊癌手术治疗已有百余年历史。随着科学技术的持续发展以及人们对胆囊癌发生、发展机制的不断探求和深入认识，胆囊癌外科治疗今后必将得到更为迅猛的发展。

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