TACE治疗原发性肝癌的研究进展

肝癌是最常见的恶性肿瘤之一，目前临床上采用TACE术进行中晚期肝癌患者治疗主要方式，作为一种姑息治疗法，具有低并发症和死亡率，治疗费用低，安全性高，创伤小等特点，目前得到临床上的广泛应用。

1 TACE治疗原发性肝癌

对于不能接受手术治疗的患者而言，肝动脉灌注化疗栓塞术（TACE）是一种安全有效的治疗方式[1，2]。有研究显示，肝癌组织主要血供来自肝动脉，结扎肝动脉可使肿瘤血供减少90%以上，因此TACE可以阻断肿瘤血供、控制肿瘤生长。另一方面，经肝动脉灌注化疗药物可使肝脏的药物浓度是全身血药浓度的100～400倍，疗效明显优于全身化疗[3]。目前，临床上应用广泛的介入栓塞方法为：碘油栓塞术、明胶海绵颗粒栓塞术以及PVA颗粒栓塞治疗方法等。虽然TACE为一种微创、安全的介入技术，但随着TACE治疗中晚期肝癌的普及，在临床中也出现不少严重并发症，如肝脓肿、栓塞性胆囊炎、上消化道出血等[4]。由于中晚期肝癌患者本身就存在混合性通气功能障碍[5]，这就有可能在介入后出现肺部感染。张鸿文[6]等研究结果提示肝癌患者在介入术后可出现肺部炎症；多发生于右肝癌及巨块型肝癌患者，影像学多以右肺下叶肺段不张为主，多伴有胸腔积液。

2 TACE联合手术

目前，原发性肝癌患者是否术前进行TACE，还存在着争议。有研究者认为，术前进行TACE可以缩小肿瘤体积、诱导肿瘤细胞坏死，从而防止术中肿瘤细胞扩散和术后肿瘤复发率。也有学者认为，术前辅助TACE治疗可导致肿瘤与肝周组织发生粘连，增加了手术切除的难度；还有可能加重肝硬化，增加肝功能衰竭的风险，另外，术前TACE治疗降低了手术切除率，增加肝内外转移的几率[7]。刘洪锋[8]等研究结果表明对于可切除原发性肝癌患者术前进行治疗可以提高疗效，但对于可切除肝癌术前TACE能否真正更远期改善患者的生存率，还有待进一步做更深入全面系统的研究。

3 TACE联合放疗

随着临床技术不断发展，三维适形放疗（3D-CRT）作为一种比较科学和先进的放疗技术得以在临床上应用。它通过共面（或非共面）中心照射技术，进行多方位、多照射射束，聚焦靶区，使剂量主要分布与靶区的形状一致。将TACE与3D-CRT结合有利于抑制残存癌细胞增值与扩散，提高远期效果，这与徐惠等人的研究一致[9]。蒋明[10]等研究表明原发性肝癌采用TACE联合3D-CRT进行非手术治疗效果显著，可进一步在临床推广应用。

4 TACE联合热疗

4.1体外热疗 局部高频热疗是对肿瘤病灶进行直接加热，肿瘤病灶温度升高快，使深部肿瘤组织温度高于人体正常组织5～10℃[11]。此外，正常组织受热时有良好的血液循环，可以充分地散热，当高热作用使肿瘤处于肿瘤细胞的杀伤温度（41.5℃）时，正常组织仍处于较低温度而不会损伤。上述特点可保证高温在杀伤肿瘤细胞同时不损伤正常组织。狄纪君[12]等研究提示：TACE后动脉留管持续化疗联合体外高频热疗是治疗原发性肝癌的一种安全、有效方法，远期疗效仍有待进一步总结。

4.2射频消融 RFA作为局部微创治疗手段对直径3cm以下肝癌的疗效等同于外科手术切除目前已被证实，对大肝癌的治疗也在积极探索之中。其疗效与肿瘤所在解剖位置、肿瘤血液循环密切相关；Goldberg[13]等研究显示肿瘤血流灌注使热量散失是影响射频效果的最主要因素，快速血液流动带走部分热量，即"热沉效应"，导致肿瘤易残存复发；RFA单次治疗后有较高的肿瘤残存率，约30%～40%病灶出现了肿瘤复发，究其原因，考虑与肿瘤血流相关。TACE后行射频消融治疗，其作用是减轻血流"热沉效应"，同时降低肿瘤内阻抗、分解纤维间隔使肿瘤内弥散分布更均匀而增强RFA的治疗效果。方志雄[14]等研究显示TACE+RFA中位数生存期明显高于单纯TACE、RFA组，肿瘤复发率虽低于单纯TACE、RFA组，但差异无统计学意义，可能与样本量较少相关，具体可待大规模样本予以证实或排除。

5 TACE联合冷消融

氩氦刀冷冻消融将超低温与升温技术相结合，氩气在60s内冷冻病变组织至-160℃左右形成冰球，再借氦气快速将冰球解冻、爆裂，摧毁瘤细胞；TACE超液化碘油可以栓塞到肿瘤的回流静脉、肿瘤实质及微细的肿瘤血管内，能在肿瘤内存留更长时间，从而较彻底的阻断肿瘤供血，使肿瘤缩小，更易于冷冻包裹[15]。临床研究已证实[16，17]氩氦刀联合TACE治疗原发性肝癌优于单纯氩氦刀治疗和肝动脉介入栓塞治疗。两者联合应用时的先后顺序对患者生存的影响尚无明显定论。曹旸[18]等应用TACE及氩氦刀冷冻消融不同联合顺序治疗40例中晚期原发性肝癌患者，发现TACE序贯氩氦刀冷冻消融组无疾病进展生存时间要略优于氩氦刀冷冻消融序贯TACE组，差异具有统计学意义，并有效避免了氩氦刀穿刺过程中穿刺通道和瘤体出血的风险。

6 TACE联合分子靶向

一般而言，肿瘤生长代谢、浸润转移和复发均与肿瘤血液供应密切相关。研究发现，原发性肝癌患者体内存在作用较强的血管内皮生成因子（VEGF），其过表达及其信号通路的激活在肿瘤进展和血管生成中发挥重要作用[19]。TACE并不能使整个瘤灶完全坏死，亦会造成周围正常肝组织缺血缺氧的环境，缺氧使VEGF上调，刺激血管生成，为残存原发性肝癌组织细胞的生长复发及浸润转移提供了途径。TACE与索拉非尼联合应用，可在栓塞阻断瘤体供血动脉的基础上，抑制病灶内残存肿瘤细胞增殖，抑制血管生成因子受体VEGFR等阻断肿瘤新血管形成，使瘤体坏死更加彻底，可降低肿瘤复发概率或延长复发时间。郭予武[3]通过对62例不能手术切除的晚期原发性肝癌患者随机分组研究，结果显示：TACE联合索拉菲尼治疗晚期肝癌患者，能够明显提高有效率，延长无疾病进展时间及总生存时间，提高患者生活质量，且毒副作用可控制，患者能够耐受。

7 TACE联合中药

虽然TACE有很好的抗肿瘤疗效，但是相对于保守治疗而言，会导致更多并发症。肝功能损伤是TACE术后最常见的并发症之一。虽然大多数患者肝功能损伤是暂时的，但一些严重肝功能损伤患者会出现黄疸、腹水，甚至肝性脑病，更严重的病例会发生急性肝功能衰竭，甚至死亡[20，21]。这些并发症限制了TACE的广泛应用。TACE联合中药治疗使肝癌伴有并发症的患者接受有效治疗成为可能。

7.1中药抗肿瘤作用 中医药本身有直接杀瘤、抑瘤的作用，现代研究表明：斑蝥提取物斑蝥酸钠对人肝癌细胞HepG2的增殖有显著抑制作用[22]；现代医学研究证明[23]，苦参碱不仅对肿瘤细胞有直接杀伤作用，而且可诱导肿瘤细胞向正常组织分化和促进凋亡，甚至能升高白细胞数，提高机体免疫功能。莪术对肝癌肿瘤细胞具有直接杀灭作用，能够增加单核细胞吞噬活性，促进清除游离癌细胞，防止或减少癌细胞转移[24]。还有许多种中药具有抗肿瘤作用，其作用机制和效果在不断被现代研究证实。

7.2中药减毒增效作用 TACE治疗晚期肝癌疗效显著，但多次介入往往使肝功能损害，导致骨髓功能抑制及消化道反应等，因此配合中药同时治疗，可减轻TACE治疗带来的副反应，增加化疗敏感性。实验研究表明，健脾理气中药能抑制小鼠肝癌移植瘤的生长，上调bax基因，促进肝癌细胞凋亡[25]；现代药理研究表明[26]，党参、黄芪二者均有良好的抗癌作用，二者均能促使巨噬细胞数量及吞噬指数增加，黄芪还有减轻化学药物对免疫的抑制作用。已经有临床研究结果证明[27，28]，采用扶正固本中药方剂联合TACE治疗肝癌具有减毒增效的作用，与单纯TACE疗法比较，瘤体缩小显著，毒副反应和并发症显著下降。

7.3中药可提高生活质量 由于肿瘤浸润、转移，常常出现肝区疼痛、腹水、恶心呕吐、乏力、消瘦以及发热等症状，生活质量明显下降。TACE能有效治疗肿瘤病灶，但对全身症状作用欠佳，因此中医药联合TACE治疗对于提高生活质量，延长带瘤生存时间有较好的前景。郭尹玲[29]等的实验数据分析表明，联合用药患者的生存质量明显改善。对于不能接受手术治疗的晚期肝癌患者，延长带瘤生存时间，预防转移成为评价疗效的指标之一。

综上所述，TACE是治疗原发性肝癌非手术的首选疗法，但单独应用尚不能达到满意疗效，TACE联合手术、放疗、热疗、冷消融、中药治疗原发性肝癌均有其独特的优势，具体怎样联合疗效更好，副作用更小，尚有待进一步研究。

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