血管性痴呆的诊断及治疗进展

[摘要] 血管性痴呆（vascular dementia，VaD）是神经科学领域的一个热点问题。血管性痴呆的本质是因脑血管性疾病引起的认知功能丧失。65岁以上人群痴呆患病率约为5%，其中Alzheimer病约占50%，VaD约占20%，Alzheimer病合并VaD占10%～20%。我国VaD的患病率为1.1%～3.0%，年发病率为5‰～9‰。本文主要介绍目前常用的几种诊断标准及治疗药物。

[关键词] 血管性痴呆；诊断标准；治疗；研究进展

[中图分类号] R743 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2012）11（a）-0018-03

血管性痴呆是指由缺血性卒中、出血性卒中和造成记忆、认知和行为等脑区低灌注的脑血管疾病所致的严重认知功能障碍综合征[1]。关于血管性痴呆的诊断，应用比较广泛的是美国国立神经疾病与卒中研究所和瑞士神经科学研究国际协会（NINDS-AIREN）的诊断标准。血管性痴呆病因较明确，若能早期诊断，预后相对较好。治疗主要包括针对原发性的脑血管疾病和促进脑功能恢复两方面[2]。

1 血管性痴呆的诊断

目前VaD的诊断标准很多，以下是使用较广的4种诊断标准。美国精神疾病统计和诊断手册第4版（DSM-IV）、WHO疾病分类第10修订版（ICE-10）、美国加州AD诊断和治疗中心（ADDTC）标准及美国国立神经疾病与卒中研究所和瑞士神经科学研究国际协会（NINDS-AIREN）。这些诊断标准的共同特点都包括3个步骤：（1）先确定有无痴呆；（2）再确定脑血管病尤其是卒中是否存在；（3）最后确定痴呆是否与脑血管病相关。

1.1 2002年中华医学会神经病学分会血管性痴呆诊断标准

1.1.1 临床很可能血管性痴呆 （1）痴呆符合DSM-IV-R的诊断标准；（2）脑血管疾病的诊断：临床和影像学表现支持；（3）痴呆与脑血管病密切相关，痴呆发生于卒中后3个月内，并持续6个月以上，或认知功能障碍突然加重，或波动、或呈阶梯样逐渐进展；（4）支持血管性痴呆诊断：①认识功能损害的不均匀性（斑块状损害）；②人格相对完整；③病程波动，有多次脑卒中史；④可呈现步态障碍、假性球麻痹等体征；⑤存在脑血管病的危险因素。

1.1.2 可能为血管性痴呆 （1）符合上述痴呆的诊断；（2）有脑血管病和局灶性神经系统体征；（3）痴呆和脑血管病可能有关，但在时间或影像学方面证据不足。

1.1.3 确诊血管性痴呆 临床诊断为很可能或可能的血管性痴呆，并由尸检或活检证实不含超过年龄相关的神经元纤维缠结和老年斑数以及其他变性疾病组织学特征。

1.1.4 排除性诊断（排除其他原因所致的痴呆） （1）意识障碍；（2）其他神经系统疾病所致的痴呆；（3）全身性疾病引起的痴呆；（4）精神疾病（抑郁症等）[3]。

1.2 ICD-10 1992的VaD诊断标准

（1）存在多个认加功能障碍，表现为记忆障碍和一个或多个其他认知障碍（包括语言、应用、感知、视空间功能或执行功能异常）；（2）以上损害明显影响社会和职业功能，并与以往水平相比有显著减退；（3）有与痴呆发生相关的卒中症状、体征和影像学证据。

1.3 VaD的NINDS-AIREN诊断标准

1.3.1 可能的VaD的诊断标准 （1）痴呆。（2）脑血管病。（3）上述两者之间有相关性。①痴呆在卒中后3个月内发病；②认知功能突然恶化或认知障碍呈波动式阶梯样进展。

1.3.2 支持可能的VaD诊断的临床特征 （1）早期出现步态异常；（2）没有诱因的摇晃和跌倒史；（3）不能用泌尿系统疾病解释的早期尿频、尿急和其他泌尿系统症状；（4）假性球麻痹；（5）人格和情感改变。

1.3.3 不确定或不可能的VaD的诊断特征 （1）早期出现记忆损害和记忆力进展性下降，但没有相应的脑影像学局灶性病灶；（2）除认知障碍外缺乏其他局灶性神经体质；（3）脑影像学上缺乏脑血管病的表现。

1.4 AD-DTC诊断标准

（1）已称为痴呆的痴呆程度仍然需要临床判断，但不应限于单一狭隘的智能范畴内。（2）排除由意识障碍引起的智力衰退。（3）2次或2次以上缺血性卒中的证据，或发生单次卒中。（4）小脑以外的至少1个梗死的证据，痴呆与CVD必须有合理的关联。（5）明确证实的时间联系[4-5]。

2 治疗

血管性痴呆的治疗原则包括防治卒中、改善认知功能及控制行为和精神症状[3]，治疗药物包括脑循环改善剂、脑代谢复活剂（脑功能代谢药）、脑保护剂、胆碱酯酶抑制剂、雌激素、非甾体消炎药、伴随症状的治疗和康复治疗（如咨询指导、记忆训练、认知训练和社会生活功能训练）。

2.1 AchE抑制剂

有很多强有力的证据支持VaD患者胆碱能功能降低的假说。基于这种观点，通过增强胆碱能功能来改善AD患者症状的方法，应该同样适用于VaD患者。目前循证治疗指南推荐，在明确诊断的基础上，应考虑给予所有轻、中度AD患者AchE抑制剂治疗。AchE抑制剂能够限制患者的认知功能下降速度、推迟精神行为症状的出现时间、延缓功能衰退的发展。临床常用的AchE抑制剂有以下几种：

2.1.1 多奈哌齐（安理申） 多奈哌齐于1996年11月经FDA批准上市，1996年Feighner教授在第20届国际神经精神病药理学大会上报告了多奈哌齐的临床双盲安慰剂对照试验结果。450例轻中度AD患者接受5 mg/d、10 mg/d或安慰剂治疗共24周。用ADAS、CIBIC以及基于采访临床医生印象的病情变化等检测标准进行疗效判断。与安慰剂组相比，5 mg/d组和10 mg/d组的认识功能显著改善。另外，在VaD患者中进行的一项大样本研究表明，多奈哌齐（5 mg/d或10 mg/d）治疗组能显著地改善VaD患者的认知功能，以10 mg/d疗效较好。提示多奈哌齐对于治疗VaD和AD同样有重要作用。

2.1.2 加兰他敏 一项为期24周的多中心多国研究，将VaD患者随机接受治疗，加兰他敏组共294例，安慰剂组共163例完成了研究。治疗组接受加兰他敏4 mg/d，然后逐渐增量，至6周时达24 mg/d。研究结束时，与安慰剂组相比，药物治疗组ADASCOG（治疗差异=2.7，P = 0.000 6）总体认知明显改善，而安慰组加重。

2.1.3 卡巴拉汀（艾斯能、利斯的明） 最近的一项卡巴拉汀开放性研究[6-7]共包括16例皮质下VaD患者，结果显示疗效长达22个月，患者随机分为卡巴拉汀3 mg/d组、6 mg/d组和阿司匹林100 mg/d组。22个月时卡巴拉汀组神经精神病学调查评分与基线时比较明显改善，而阿司匹林组恶化（P < 0.001）。卡巴拉汀组执行功能、行为症状和护理人员相对压力评分均较阿司匹林组明显改善。

2.1.4 他克林（派可致） 他克林为一新型可逆性中枢胆碱酯酶抑制剂，用于VaD及轻、中度AD患者，对其认知、记忆功能有改善作用。

2.1.5 石杉碱甲 石杉碱甲具有促进记忆再现和增强记忆保持的作用，对痴呆患者记忆障碍有改善作用，适用于各种类型的痴呆。

2.2 兴奋性氨基酸受体拮抗剂

美金刚可保护神经元免遭脑缺血引起的兴奋毒性损害。法国一项为期28周的多中心随机对照试验将321例VaD患者随机分为两组，分别接受美金刚10 mg/d或安慰剂治疗。结果提示美金刚能改善轻度至中度VaD 患者的认知障碍。288例适合进行意向处理分析，美金刚组平均ADASCOG评分和MMSE 显著改善，而安慰组恶化（P = 0.003）。

2.3 脑血循环促进剂

2.3.1 海得琴（二氢麦角碱，喜德镇） 海得琴可直接作用于DA和5-HT受体，并能阻断α受体，降低脑血管阻力，增加脑血流量和脑对氧的利用率，1981年被美国食品和药品管理局正式评为脑细胞代谢改善药。

2.3.2 尼麦角林 通过增强脑细胞能量的新陈代谢，增加氧和葡萄糖的利用，改善智能障碍；增加蛋白质合成，改善学习和记忆能力。

2.3.3 都可喜（Duxil） 都可喜能有效提高脑动脉血氧含量，改善脑组织对葡萄糖的摄取和利用，恢复有氧代谢，从而使脑功能得到改善和加强。国外报道治疗228例VaD患者2个月后自觉症状消失，智能和社会能力明显改善。

2.4 钙通道拮抗剂

2.4.1 尼莫地平 尼莫地平治疗痴呆的系统评价结果显示，在治疗AD、VaD和混合性痴呆时，尼莫地平对于改善患者的认知功能障碍症状和日常活动能力有明显益处。

2.4.2 尼卡地平（硝苯苄胺啶） 尼卡地平可有效地扩张脑血管，增加脑血流量，本品还能增强红细胞的变形能力，对VaD中度有效。

2.5 脑细胞代谢激活剂

包括吡拉西坦、奥拉西坦、茴拉西坦和萘非西坦等。吡拉西坦（脑复康）能改善脑内代谢能量供应状况，促进乙酰胆碱合成，可改善学习、记忆和回忆能力，改善由缺氧所造成的逆行性遗忘，对VaD中度有效。茴拉西坦（阿尼西坦，三乐喜）对脑细胞代谢具有激活、保护神经细胞作用，能刺激中枢神经系统中一些谷氨酸受体而产生促智作用。用于治疗血管性痴呆、中老年记忆减退（健忘症）。

2.6 血管扩张药

2.6.1 烟酸 烟酸在体内变为烟酰胺，具有降低脑和外周血管阻力、改善血液循环、促进代谢、改善脑功能的作用，对VaD有效。

2.6.2 己酮可可碱 己酮可可碱为黄嘌呤类衍生物，其代谢产物具有改善微循环、降低血黏度、增加周围血管微循环和组织带氧能力、改善红细胞变形能力，从而改善脑血液循环，可改善VaD 的认知功能。

2.7 其他药物

（1）抗血小板药物如阿司匹林、氯吡格雷对MMSE 量表评估有轻度阳性结果[8]。（2）丙戊茶碱对VaD认知和总体功能有益。（3）银杏制剂有效成分为黄酮和萜类，可提高脑缺氧的耐受性，清除自由基。用于治疗VaD 能明显改善症状。（4）泊替瑞林是一种合成的促甲状腺素释放激素类似物和中枢单胺能和胆碱能系统的调节剂，能够改善VaD 患者的记忆、定向和运动机能障碍[9]。（5）胞二磷胆碱是一种潜在的乙酰胆碱前体，可改善可能的VaD患者的记忆、行为和总体临床印象。（6）多巴胺能激动剂：任何缺血缺氧发作都可使多巴胺储备耗竭，多巴胺能系统刺激可改善认知功能。吡贝地尔改善认知功能的作用已得到证实。（7） 神经营养因子（神经生长因子）能促进神经元增殖和分化，调节中枢和外周神经元存活和轴突生长，并对效应神经元的化学和机械损伤的修复起重要作用。脑源性神经营养因子（BDNE）mRNA表达的增加与空间记忆增强有关。BDNF可用于治疗AD，有一定的改善作用。（8）雌激素：女性的AD患病率是男性的1.5～3.0倍。雌激素水平下降与AD相关。雌激素对绝经后或卵巢切除术后妇女的智能有保护和改善作用。雌激素抗AD的作用机制可能与胆碱能系统有关。一项为期30周的多中心随机双盲安慰剂对照试验对年龄>50岁的轻中度女性AD患者在采用他克林治疗前先进行雌激素替代治疗（ERT），结果加用ERT组疗效更好。但是ERT 也有一定的风险，如会导致肿瘤患病率增高。（9）抗氧化剂：维生素E能适度减缓VaD的发展进程，VaD患者服用极高剂量（1 000 mg/d）的维生素E，病情恶化的速度比通常延缓7个月。（10）司立吉林：是选择性MAO-B抑制剂，具有神经保护作用。长期服用可降低自由基和其他神经毒素的浓度。长期服用该药有可能防止或延迟神经细胞变性。目前正在大规模临床试验中。（11）脑蛋白水解物：为动物蛋白经酶降解而产生的特异性氨基酸和多肽的复合物，可透过血脑屏障，进入神经细胞，促进蛋白质合成，增加脑组织的抗缺氧能力，改善脑能量代谢，改善记忆。（12）中医药治疗：对VaD有效的方剂包括当归芍药散、黄连解毒汤、钩藤散、归脾汤、加味归脾汤、开心散、调心方和补肾方等。单味药及有效成分包括石杉碱甲、银杏叶、儿茶酸、芹菜甲素、人参皂式、绞股蓝皂甙、鹿茸和天麻等。

3 小结

VaD与AD有许多共同的危险因素，预防VaD的主要策略是干预脑血管病的危险因素，包括高血压、糖尿病、高脂血症和心房颤动，治疗原发病，预防脑血管病的复发[10-11]。目前的治疗措施主要以AchE抑制剂作为一线药物，AChE抑制剂在缓解痴呆进展和行为障碍方面安全有效[12]。Ca+拮抗剂：尼莫地平和尼卡地平，中度有效。兴奋性氨基酸拮抗剂：美金刚在VaD 治疗中安全有效。益智药：吡拉西坦和奈非西坦在VaD中安全有效，尼麦角林、己酮可可碱和银杏叶制剂对VaD中度有效。血管扩张剂：除烟酸外无效。抗血小板制剂：阿司匹林和氯吡格雷为轻度阳性。

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