戈谢病的治疗进展

摘要：随着对戈谢病认识的深入及诊断、治疗技术的不断发展，戈谢病由不治之症成为可以治疗的疾病。目前戈谢病的治疗方法主要有酶替代治疗、底物减少疗法，其他治疗方法如分子伴侣疗法、基因治疗、干细胞移植也正处于快速发展过程中。

关键词：戈谢病；治疗；ERT

戈谢病（Gaucher disease，GD）是最常见的溶酶体贮积病之一。该病由于基因突变导致β-葡糖脑苷脂酶（GBA）活性减低，因而其底物葡糖脑苷脂不能降解，在肝、脾、骨骼及肺、甚至脑的单核巨噬细胞系统的溶酶体中贮积，形成GD细胞。而GD细胞在器官组织内堆积产生了一系列症状，其发生机制尚不明确，可能与体内氧化、抗氧化能力及血液中高水平微粒有关[1-2]。由于GBA参与了a-synuclein蛋白的大脑中的代谢，GD患者有比正常人高10～20倍的风险患帕金森病。

1诊断、临床表现和分型

骨髓细胞学检查是初筛方法，但确诊需进行GBA活性测定，临床常从经过培养的皮肤成纤维细胞或外周血白细胞提取。新发现的快速、准确的酶活性测定法是HPLC法[3]。DNA诊断可确诊，还可诊断基因携带者。GD临床表现包括：贫血及血小板减少、肝脾肿大、骨骼并发症（包括骨坏死和骨质减少，继发病理学骨折）和在一些病例中肺受累。依据神经系统受累的程度分为3种临床类型：GD1（慢性型）、GD2（急性神经型）及GD3（亚急性神经型）。GD1大多与N370S基因突变有关，神经系统症状大多与L444P基因突变有关[4]。

2治疗

在1990年前GD只能对症治疗，没有特效药。近20年里，有着不同作用机制的几种疗法也成为可行。就目前来说，戈谢病的治疗应该采取个性化方案，这需要对全身各器官功能有一个初步的综合性评估，建立一个包含治疗剂量和疗程时间的治疗目标，并在治疗目标没有完成的时候及时调整治疗方案。

2.1底物减少疗法（SRT）

2.1.1美格鲁特（Miglustat，Zavesca） 在2000年美格鲁特成为第一种对GD1患者有效的口服药，并于2003年7月由FDA批准上市。它可减低鞘内糖脂合成率，降低葡萄糖苷鞘酶的体内浓度，从而减少其在吞噬细胞中的堆积。美格鲁特虽可透过血脑屏障，但没有证据表明它对GD2、GD3患者有效[5]。其可对不能接受ERT治疗的轻-中度GD1患者。2000年1项多中心非盲法试验在28名GD2患者中进行，药物剂量设定为100mg/次，tid。在12个月后，患者的肝、脾体积明显减小，HGB、PLT数也适度增加[6]。不良反应主要包括震颤（30%）、腹泻（85%）、体重减轻（65%）、PLT数减少、麻木和手脚感觉发热。

2.1.2 Eliglustat tartrate Eliglustat tartrate是一种处于III期临床试验研究中的新型SRT口服药。经过2～4年的治疗后，患者HGB、PLT、肝脾体积的症状都得到了改善，有骨质疏松、骨髓浸润症状的患者也得到改善。试验中的药物剂量是50或100 mg/Kg，bid。副作用报道也很少，主要是与治疗无关的轻微副反应[7]。

2.2基因治疗 基因疗法以病毒作为载体，用健康基因替代异常基因。国际上批准应用的载体是腺伴随病毒（adeno-associated viral，AAV）载体。其在动物模型上已取得了一些进展，McEachern等用注射有病毒载体的GD1老鼠和注射带有人GBA1基因的AAV8载体的GD1老鼠对照，取得了比较好的试验结果[8]。但AAV载体在人体会产生宿主免疫反应，注入不同组织免疫反应的程度也不同，具体因素和危害尚不明确，这将是其应用于临床的关键所在。研究人员已找到了志愿者，针对此的临床试验正在进行中[9]。

2.3干细胞移植 干细胞移植是一种伴随高风险的可能永久治愈的方法，若该法有效，GD患者将不用面对长期服药的痛苦。国际上对该法报道极少。目前为止并没有临床试验评估其与传统的ERT、SRT疗法相比在安全性和有效性上的不同[10]。Lecourt等对GD1患者的骨髓间充质干细胞（MSCs）和造血干细胞（HSPCs）进行了前瞻性研究，认为MSCs是GD患者骨骼并发症的主要因素，对血液系统症状也有部分影响[11]。Aubourg等报道了一例患有多发性骨髓瘤（MM）的GD患者应用自体造血干细胞移植取得了成功[12]。而Ratko等研究认为造血干细胞移植（HSCT）对儿童GD3患者的神经发育和神经认知没有效果[13]。总之，干细胞移植是一项正处于研究中的疗法，其可能对GD患者的神系统并发症有效，这可能是其与ERT、SRT疗法相比的另一个优点。

2.4分子伴侣疗法（Pharmacologic chaperone therapy） 近几年新治疗方法处于研究中，其中包括通过稳定一些能够通过高尔基体和溶酶体的错误折叠的蛋白质，来提高剩余的GBA的活性。已有几种亚胺糖正处于研究和临床评估阶段[14]。Wojciech等发现了一系列的葡萄糖神经酰胺的模仿分子，这些分子作为GBA抑制剂表现出很高的活性，其中部分对SRT疗法也有效。目前发现的新分子结构例如di-C10-ester作为L444P突变型GD患者纤维母细胞中GBA的分子伴侣，对GD2、GD3的治疗研究提供了方向[15]。Li Jing等将目前发现的分子伴侣归类为：脱氧野尻霉素类、DIX类、IFG类、氨基环醇类、双环类和其他非糖来源的分子伴侣[16]。

2.5酶替代治疗疗效明确 在过去的20年里，随着酶替代治疗（ERT）的成功开发，GD的治疗方案发生了巨大的转变。目前，ERT已在世界范围内批准用于戈谢病、法布里病、粘多糖病（I、II、VI型）、庞贝病[17]。其在GD治疗方面也取得了巨大的成功，并已成为戈谢病的标准治疗方案。Anderson等对ERT疗法的长期评估证明其可以显著提高GD患者的PLT数（P<0.01）、HGB数（P<0.01），并减轻骨痛（P=0.02）[18]。文献报道了经过ERT后患者生活质量的改善情况[19]。目前主要有3种重组酶被批准用于GD1的治疗： 伊米苷酶（Imiglucerase），其对GD1和GD2有效。 维拉苷酶（Velaglucerase alfa，Vpriv），Filippo[20]等报道了第一例将Vpriv应用于GD3的患者，并证明了ERT对大多数的GD患者有效，但其存在不同的安全性。 FDA于2012年批准了一种植物细胞表达的可低成本大规模生产的GBA-他利苷酶αEleyso（taliglucerase alfa）用于GD1的ERT治疗。研究发现Eleyso可清除骨髓中的戈谢细胞[21]。

2.5.1阿糖苷酶 阿糖苷酶（Ceredase）是第一种用于GD治疗的酶替代药物，其最近被《Nature Reviews Drug Discovery》杂志的读者称为过去20年里基因界最有改革意义的药物[22]。这是由胎盘提取的GBA。在经过了6个月的治疗（每15 d 60 U/Kg）后，所有患者都在贫血、血小板减少、肝脾肿大、脾功能亢进方面取得了好的疗效。而且，阿糖苷酶还被证实可减少骨痛和缺血性坏死率，提高生活质量，预防并发症。已报道的副作用主要有过敏反应、产生抗体、增加传播肝炎或者HIV的风险。

2.5.2伊米苷酶 伊米苷酶（Imiglucerase）是FDA1994年批准的一种合成的GBA。实际上，伊米苷酶代表了戈谢病的治疗标准，其初始剂量是基于疾病和并发症的严重程度。对高风险组成人和儿童患者，ERT疗法的推荐初始剂量是每2 w 60 U/Kg；低风险组成人患者初始剂量是35～40 U/Kg。伊米苷酶能减轻血液系统和内脏症状，骨髓浸润和骨质坏死，提高生活质量，减少缺血性坏死风险[23]。2003年1次专家峰会提出了GD患者各器官、系统的治疗目标，包括：贫血、血小板减少、肝脾肿大、骨骼损害、生长发育、肺部损害、生活质量、体格检查和生化指标。达到治疗目标后，应考虑减少剂量，这其中不包括有骨骼并发症的患者。一些病例中提高剂量能达到治疗目标，且对减少剂量后复发的患者有帮助[24]。高风险组达到治疗目标的成人患者减少剂量（15%～25%）后，如能在下次评估维持治疗目标，可以减少剂量；对这组患者，长期治疗的推荐最小剂量是每2 w 30 U/Kg；在低风险组的成人患者中，药物剂量可以减少25%～50%，但推荐的最小维持剂量应不低于每2 w 20 U/Kg。在减少药物剂量后，如果不能维持治疗目标，需要考虑提高剂量或维持原剂量。伊米苷酶有良好的耐受性，仅约15%的患者体内产生了非中和抗β-GBA抗体，6.6%患者被报道发生了过敏反应[9]。ERT能改善神经型GD患者的全身症状，但没有证据表明其有逆转、稳定或者减缓神经损害的作用。实际上，伊米苷酶不能透过血脑屏障。GD3儿童患者以每2 w 60 U/Kg的剂量接受ERT治疗，成人患者应以每2 w 30～60 U/Kg的剂量接受治疗[25]。对GD2患者，ERT对病程进展几乎无效。

2.5.3维拉苷酶Velaglucerase 维拉苷酶（Velaglucerase alfa，Vpriv）是一种人纤维母细胞基因激活技术生成的GBA，它的结构与人GBA相同。一项12个月的III期临床实验证实了Vpriv对成人和儿童GD1患者的有效性[26]，一项长达5年的研究证实了它对1型、2型、3型GD患者的有效性。它应用的初始剂量是每2 w 60 U/Kg，然后根据治疗目标调整剂量（维持在每2 w 30～60 U/Kg）[27]。研究表明Vpriv的过敏反应和抗体比其他酶制剂少[9]。

2.5.4他利苷酶 他利苷酶（Taliglucerase）是一种通过植物细胞表达的GBA，临床试验确定了它的安全性和有效性[28]。不良反应的发生率很小，主要是是输注相关反应、头痛、上呼吸道感染、发热、腹痛、眩晕等。该药品于2010年2月由FDA批准上市。G.A.Grabowski统计了世界范围内多个医学中心正在进行或已经结束的多个III期、IV期临床试验。这些临床试验对他利苷酶在成人和儿童GD患者的有效性和安全性上进行了评估。总体来说，他利苷酶对研究人群是安全的且良好耐受的。在临床上，他利苷酶治疗最显著的风险是过敏反应。他利苷酶导致成人和儿童患者体内都产生了IgG抗体，但是在抗体的产生和该药副作用之间并没有明确的关系[29]。从安全性、价格、有效性和相似的不良反应的角度来说，他利苷酶对接受ERT治疗的患者是个更好的选择[30]。

3并发症的治疗

3.1骨骼并发症 ERT疗法可提高成人GD患者的骨密度，减轻儿童患者的骨痛，但是对骨骼强度和骨折风险的影响仍不确定。对已经发生缺血性坏死或骨折的患者，仍需外科治疗。

3.2血小板减少症和出血倾向的治疗 PLT减少、PLT功能异常和PT或APTT都可能导致手术过程变得复杂。外科医生应该特别注意PLT<100×103/mm3的患者，建议使用去氨加压素（DDAVP）治疗。对PLT<50×103/mm3的患者，PLT输注应在手术前完成。对特定的凝血因子障碍可以使用重组凝血因子治疗。当凝血时间延长而又没有发现特定的凝血因子障碍时，推荐输注新鲜冰冻血浆[31]。

3.3恶性血液病 目前没有数据证明高剂量ERT疗法对MGUS（单克隆免疫球蛋白疾病）和潜在的B细胞淋巴瘤的影响，但诊断有MM的GD患者也应接受ERT疗法[31]。

3.4怀孕与戈谢病 对怀孕的GD患者的治疗，须鼓励多学科的研究开展。研究证明怀孕、分娩和分娩后都会增加GD患者临床症状恶化的风险[32]。

4结论

GD是影响多器官功能、具有多种并发症的罕见病，它需要复杂和明确的治疗。GD1患者目前可以得到有效的治疗，现已明确早期的诊斷和治疗可减少并发症的发生，但对神经系统并发症并无特效疗法。现已有多种治疗方法可以改善该病的治疗结果。他利苷酶的成功为植物细胞提取蛋白市场铺平了道路，随着治疗研究的进展，未来也将会有其他类似药品问世。

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編辑/张燕

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