脂质体靶向治疗恶性瘤的应用研究进展

摘要：随着生物技术、纳米技术以及物理技术等的发展，脂质体作为一种药物载体也有了长足的进步。脂质体的靶向治疗与药物控释以及药效持续时间是其研究的重点和热点，20世纪90年代以来，阿霉素、两性霉素B等药物已经制备成脂质体并且上市。现主要对脂质体靶向治疗恶性瘤的研究作一综述。

关键词：脂质体；恶性瘤；靶向性治疗

中图分类号：Q54文章标识码：A文章编号：1672-979X(2007)03-0046-04

Research Progress of Application in Liposome Targeting to M alignant Tumor

QIAN Hao1,2，LING Pei-xue2*，WANG Feng-shan1，ZHANGTian-min1

(1. Institute of Biochemical and Biotechnological Drugs, School of Pharmaceutical Science, Shandong University, Jinan 250012, China; 2. Working Station for Postdoctoral Scientific Research, Institute of Biopharmaceuticals of Shandong Province, Jinan 250108, China)

恶性瘤是仅次于心血管疾病居第二位造成人类高死亡率的疾病，是现在药物研究的热点。然而传递抗肿瘤药物的体系可能会产生由于大分子药物进入肿瘤组织并缓慢释放引起的诸如增加肿瘤组织中细胞间隙压等问题。随着肿瘤本质和药物作用机制的不断被阐明[1]，针对抗肿瘤药物特异性差的特点，脂质体作为抗癌药物载体，具有能增加与癌细胞的亲和力，克服耐药性，增加癌细胞对药物的摄取量，减少用药剂量，提高疗效、减少毒副作用等特点，现在人们已在研究利用脂质体作为靶向药物传递系统治疗恶性瘤的技术。

1 脂质体的靶向性特点

脂质体(liposomes) 是1965年英国Bangham发现的，1971年Ryman提出利用小泡囊作为药物载体，以提高药物靶向性降低药物的副作用，此后对其实验研究日渐广泛。静脉注射时，应用脂质体可以较大地提高疏水性药物如两性霉素、紫杉醇的水溶性，并有效地降低药物毒性[2]；放射示踪脂质体的研究表明，脂质体能够达到靶向性地进入恶性瘤组织的目的，其向其它器官的微量渗透可忽略不计。脂质体最突出的作用是将抗肿瘤药物包裹于脂质体内[3]，延长与肿瘤细胞作用的时间[4]，并选择性地浓集定位于单核-巨噬细胞丰富的肝、脾、骨髓等组织中，使这些部位肿瘤组织中的药物浓度高于正常组织，达到有效抑瘤的浓度。脂质体作为药物载体具有以下特点[5]：（1）主要由天然磷脂和胆固醇组成，进入体内被生物降解，不会在体内积累，免疫原性小、无毒；（2）可包埋运载水溶性和脂溶性药物，使药物缓慢释放，药效持续时间长；（3）脂质体通过细胞内吞和融合作用，可直接将药物送入细胞内，减少不良反应；（4）脂质体是两性分子的集合，它的大小、电荷、成分和分子结构容易控制。

按照脂质体的靶向作用可分为主动靶向和被动靶向两大类[5]。主动靶向脂质体是指表面结合有抗体或配体的脂质体，包括配体靶向脂质体和免疫脂质体。被动靶向脂质体是指脂质体表面没有靶向物质，仅靠其本身的趋化特性作用于组织，包括普通脂质体和长循环脂质体。前者指未加其他分子成分修饰的脂质体，血循环时间短。后者是指有分子成分修饰，通过对脂质体大小、电荷以及表面水化作用的控制使之稳定，以减缓它在循环中的清除作用[6]。

2 脂质体的药动学

脂质体作为药物传递系统能改变抗肿瘤药物的药动学和组织分布，减少毒副作用和增加疗效，而脂质体降解的模式和动力学取决于给药途径。脂质体的药动学研究显示，脂质体作为抗癌药物的载体，静脉注射或静脉点滴后除被网状内皮系统（RES）认作外源分子，被吞噬细胞吞噬，主要聚集于肝、脾及骨髓外，还可进入炎症组织和高血压血管损伤等部位，因为这些部位毛细血管的通透性比正常血管高，所以，应用脂质体携载抗肿瘤药物比游离药物更易聚集在肿瘤部位，发挥更大的抗瘤作用。并且脂质体包裹具有化学毒性的抗肿瘤制剂时，能保护敏感组织免遭药物毒性的损害。但是，RES通常的作用是快速去除循环系统中的微粒，这种作用能够阻止微粒在肿瘤循环系统中的作用，从而妨碍抗恶性瘤药物在靶点的释放。药物经脂质体包封后，药动学出现了很大的变化，药物在体内的分布发生了变化，药物在血循环中的半衰期大大延长，药物的毒副作用明显降低，而且可以改变药物的溶解性质等，到达靶组织或者靶器官后脂质体就能在体内分解，使药物能有效的释放，获得靶向治疗恶性瘤的效果，是解决药物释放的优良方法之一[7]。

Peer等[8]认为，连接在脂质体表面的透明质酸可起到聚乙二醇（PEG）的作用，使脂质体具有长效循环的效果。由靶向性透明质酸-脂质体介导的阿霉素在患有恶性瘤的肺部高度蓄积，分别是游离阿霉素、阿霉素脂质体及盐酸多柔比星脂质体的30倍、6.7倍及3.5倍。Rom等[9]通过实验发现，与游离阿霉素相比，阿霉素脂质体在给药后24 h内，在肿瘤组织和血液中的浓度明显增加，并可使心脏和肺脏的阿霉素浓度降低；在使用阿霉素长循环脂质体及阿霉素热敏脂质体后，在增加肿瘤组织和血液中阿霉素浓度的同时，降低了肝脏和脾脏对脂质体的吞噬量。

3 脂质体在治疗恶性瘤方面的应用

恶性瘤是由许多因素导致的，由于人体的许多器官及组织与人类的正常生活密不可分，所以不能对这部分肿瘤施行切除达到治疗肿瘤的目的。在以前的治疗中常用到的就是放射疗法及化学疗法，这两种治疗方法给患者造成了难以忍受的痛苦，它们在杀死肿瘤细胞的同时也杀死了正常细胞；并且药物无法有效的到达作用靶点，起到治疗肿瘤的作用。所以，研究人员还在积极寻找新的治疗肿瘤的方法。解决这个问题的途径之一就是通过脂质体这一载体使药物能够靶向地到达作用位点。一些学者认为[10] ，在脂质体上连接某些糖类化合物能使脂质体有效地到达靶点。这与以前连接一些小分子化合物的脂质体相比，靶向性的效果要好得多，其中最有前景的糖类化合物是透明质酸。因为各种恶性瘤细胞表面几乎都有透明质酸受体CD44的表达，这种受体能与透明质酸牢固连接。但是，应用透明质酸的一个十分棘手的问题是高Mr透明质酸在体内能很快地被肝细胞去除。因此，不能直接用透明质酸进行脂质体的恶性瘤靶向治疗，而是要先将透明质酸降解成低Mr或者是寡糖，然后搭载于脂质体上。许多药物如放线菌素D、丝裂霉素、甲氨蝶呤、博来霉素、顺铂等都已用脂质体包裹，美国FDA已批准了阿霉素脂质体、紫杉醇脂质体、两性霉素B、柔红霉素脂质体进入临床试验。

3.1阿霉素脂质体治疗恶性瘤的应用

阿霉素[11]（doxorubicin，DOX）是临床上常用的蒽环类抗恶性肿瘤药物，抗癌谱广，疗效好。但是，该药物有骨髓抑制、脱发、胃肠道毒性以及心脏毒性等副作用，尤以心脏毒性严重，表现为各种心律失常，累积量大时可引起心肌损害乃至心衰。日本Yachi等用阿霉素脂质体治疗小鼠转移性肝癌，发现肝癌组织中阿霉素浓度增高，能显著延长因肿瘤转移引起肝功能衰竭小鼠的存活时间。化疗药物的脂质体制剂被巨噬细胞吞噬分布于肝脏中，药物在吞噬细胞中缓慢释放，作用于肿瘤细胞，可避免药物很快被肝细胞代谢排出，这可能是它能增强疗效的原因。美国Sequus公司开发的DOXILR等由阿霉素与合成磷脂组成的脂质体于1995年上市，它是用 MPEG-DSPE修饰脂质体表面形成的一种长循环脂质体（20 mg/支）。用于临床治疗艾滋病患者卡波肉瘤, 提高了疗效，降低了毒性，延长半衰期达50 h，而常规阿霉素半衰期仅数十分钟。国内不少高校与研究机构早在20世纪90年代初就进行了大量的实验研究，还有许多学者在阿霉素脂质体的研究中做了大量的工作。Sun[12]等发现，使用阿霉素脂质体治疗肝癌效果要远强于游离阿霉素和游离阿霉素-空白脂质体混合物。Rom等[13]发现使用透明质酸介导的阿霉素脂质体能靶向性地到达具有透明质酸受体CD44的肿瘤细胞。他们发现，透明质酸介导的阿霉素脂质体到达有透明质酸受体CD44表达的肿瘤细胞的浓度要明显多于游离阿霉素，表明用透明质酸介导的阿霉素脂质体能更有效地靶向治疗多种白血病。Peter[14]认为，在每4周使用50 mg/m2阿霉素脂质体后其治疗多药耐药性以及继发性卵巢癌的疗效较使用游离阿霉素明显地提高，并且一些二期临床研究及回顾性研究表明，每4周使用40 mg/m2阿霉素脂质体治疗卵巢癌十分有效。但是，Chen等[15]在实验中发现，阿霉素脂质体只能在肿瘤组织血管周围蓄积，不能对深层的肿瘤细胞造成威胁。所以他们在脂质体中添加了溶血卵磷脂，以破坏肿瘤血管，完成对深层肿瘤细胞的杀伤。

3.2紫杉醇脂质体治疗恶性瘤的应用

紫杉醇是从太平洋紫杉树皮中提取出来的，是具有抗肿瘤活性的四环二萜类天然化合物，它具有拮抗细胞中微管的作用。细胞分裂过程中，纺锤体及其相关结构都是由微管组成的，紫杉醇就是通过诱导微管形成不正常的束状（或团状）结构影响微管的功能。此外，正常情况下，细胞内的微管蛋白和微管处于聚合与分解动态平衡的状态。根据细胞所处的增长分裂时期，微管有聚合也有分解，并在细胞中重新分布。紫杉醇妨碍了微管的形成和分解的动态平衡，干扰细胞分裂，从而阻碍癌细胞的分裂生长。紫杉醇对于非小细胞肺癌、胃癌、乳腺癌、卵巢癌等多种恶性瘤都有显著疗效，但是其水溶性差，不易被人体吸收，并且易产生过敏反应、骨髓抑制、神经毒性、心血管毒性、胃肠道反应等副作用，将其包裹于脂质体内，则可有效地增加人体对紫杉醇的吸收并能降低或消除其造成的各种副作用。

紫杉醇脂质体从20世纪90年代初开始研究，至目前临床前研究取得一些有理论意义及实用价值的实验结果。此种脂质体在使用中有如下优点：（1）解决了紫杉醇的溶解性问题；（2）提高了紫杉醇在溶液中的稳定性；（3）避免过敏反应而不影响抗肿瘤活性；（4）减少患者对紫杉醇的耐药性；（5）提高机体对紫杉醇的耐受性，有可能增加给药剂量，进而提高疗效；（6）缩短滴注时间，使用方便；（7）紫杉醇脂质体还有腹腔给药的可能性。

Shama等[16]认为，紫杉醇注射液的最大耐受量为30 mg/kg，而紫杉醇脂质体的最大耐受量可达到200 mg/kg，可见紫杉醇脂质体在动物体内的毒性明显低于紫杉醇注射液。Cabanes等[17]以小鼠为研究对象，以32.5 mg/kg的相同剂量连续给药3 d，结果紫杉醇注射液组的小鼠100%死亡，而紫杉醇脂质体组无死亡。这说明，紫杉醇脂质体的抗肿瘤活性与紫杉醇注射液近似，但毒性大大降低。药动学研究显示，紫杉醇脂质体在大鼠体内分布比紫杉醇注射液要快，1~2 h 后达到平衡，消除速度则相对较慢。与紫杉醇注射液相比，大鼠注射紫杉醇脂质体后半衰期明显延长，在较长时间内保持较低浓度，但高于有效浓度，从而提示紫杉醇脂质体的毒性降低与此有关。组织分布实验表明，紫杉醇制成脂质体后在大鼠体内的分布发生了变化，在肝脏、脾脏等网状内皮系统分布较多，从而可以认为，此类脏器作为药物储存库将药物缓慢释放至血液中，与文献报道相符。

3.3其他脂质体治疗恶性瘤的应用

白介素2（IL-2）在细胞免疫应答方面有重要作用，而且它可以通过活化巨噬细胞提高非特异性肿瘤的杀伤作用。裴瑾等[18]实验制备了IL-2 脂质体，通过腹腔注射给药，观察单纯IL-2及IL-2脂质体对肿瘤生长的抑制作用，结果表明，空白脂质体组对肿瘤生长无抑制作用，单纯IL-2及IL-2脂质体对肿瘤生长有抑制作用，IL-2脂质体的抑瘤率比单纯IL-2提高了约20 %。

苦参碱具有抗肿瘤、抗炎、免疫及生物调节等多种药理作用，广泛用于临床，苦参碱配合化疗既加强了杀死肿瘤的能力，又全面增强了机体抗瘤的能力，减轻了化疗的毒副作用。李航森[19]等研究苦参碱脂质体对小鼠S180 、EAC、H22肿瘤的抑制作用以及对免疫器官的影响，结果表明，苦参碱经脂质体包裹处理后较苦参碱有更强的抗瘤效果，并在抑瘤的同时增强了机体免疫力。

葡萄球菌肠毒素A（staphyloccocal enterotoxin A，SEA）属于超抗原家族的一员，具有强大的激活T淋巴细胞抗肿瘤的活性。但因它对机体的毒副作用大，单独的SEA不适于肿瘤的治疗。李茂德等[20]研究了SEA脂质体（L-SEA）体外激活肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）抗肿瘤的活性，他们认为，经过脂质体包裹的SEA仍具有SEA刺激体外培养的TIL扩增、激发其分泌细胞因子和抗肿瘤活性的作用。

4脂质体在治疗恶性瘤方面的展望

脂质体作为一种新型的药物载体，越来越受到广大学者的重视。由于它具有靶向性和控释作用，能使较高浓度的药物到达肿瘤组织，药效作用持续时间长，全身吸收药量较少，减少了抗肿瘤药物的副作用，显示了其特有的优越性。发展脂质体作为长循环平台，开发新的、在肿瘤局部高浓度聚集药物的各种脂质体制剂，将是改进抗肿瘤药物的新趋向。

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