载抗肿瘤药物的壳聚糖纳米粒氨基化靶向修饰物的研究进展

中图分类号 R943 文献标志码 A 文章编号 1001-0408（2018）13-1850-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.13.29

摘 要 目的：为寻找或开发更优的载抗肿瘤药物的壳聚糖纳米粒靶向修饰物提供参考。方法：以“壳聚糖”“纳米粒”“氨基”“靶向修饰”“抗肿瘤”“Chitosan”“Nanoparticles”“Amino”“Targeting modification”“Antitumor”等为关键词，组合查询2005年1月-2018年3月在中国知网、万方、维普、PubMed、Web of Science、Elsevier、SpringerLink等数据库中的相关文献，对载抗肿瘤药物的壳聚糖纳米粒氨基化靶向修饰物从大分子和小分子配体两方面进行论述。结果与结论：共检索到相关文献300篇，其中有效文献36篇。对壳聚糖纳米粒表面的氨基进行修饰，可以获得具有主动寻靶作用的壳聚糖纳米粒，现有的靶向修饰配体有小分子的叶酸、生物素、乳糖酸、甘草酸等，大分子的透明质酸、鱼精蛋白、转铁蛋白、缬氨酸-精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸-谷氨酸环肽、CD59特异性配体肽、促黄体生成素释放激素及MUC1等。未来研究重点应利用壳聚糖纳米粒氨基這一表面特性，寻找或开发出更优的壳聚糖纳米粒的靶向修饰物，进一步提高壳聚糖纳米粒对肿瘤细胞的靶向效率。

关键词 壳聚糖；纳米粒；氨基；靶向修饰；抗肿瘤

主动靶向纳米给药系统，即对纳米粒表面进行靶向特异性修饰，使其靶向于细胞表面特异性表达或过表达的某种受体而实现靶向，该靶向系统可将药物定向递送于病变部位，达到降低毒副作用、增强疗效的目的[1-2]。壳聚糖是目前自然界中发现的唯一一个碱性多糖[3]，含量仅次于维生素。壳聚糖纳米粒作为一种新型的给药系统，能够保护药物的稳定性，延长药物在体内的循环时间，有效提高药物利用度，并且具有良好的生物相容性和生物可降解性，因此，在药剂学中备受青睐[4]。此外，壳聚糖分子结构中的氨基使其具有许多特殊功能，可进行多功能基化学反应和立体结构修饰，如将具有主动寻靶作用的单抗或配体通过化学修饰与之相结合，可获得具有定位传输功能的主动靶向制剂[5]。近年来，研究人员利用壳聚糖的这一特性对壳聚糖纳米粒进行多样化的靶向修饰，如将小分子的叶酸（FA）[6]、生物素[7]、乳糖酸（LA）[8]等，大分子的透明质酸（HA）[9]、CD59特异性配体肽（CD59sp）[10]、鱼精蛋白（PS）[11]等对其进行修饰，以提高壳聚糖纳米粒对肿瘤细胞的靶向效率。因此，笔者以“壳聚糖”“纳米粒”“氨基”“靶向修饰”“抗肿瘤”“Chitosan”“Nanoparticles”“Amino”“Targeting modification”“Antitumor”等为关键词，组合查询2005年1月-2018年3月在中国知网、万方、维普、PubMed、Web of Science、Elsevier、SpringerLink等数据库中的相关文献。结果，共检索到相关文献300篇，其中有效文献36篇。现对载抗肿瘤药物的壳聚糖纳米粒靶向修饰物从大分子和小分子配体两方面进行综述，以期为寻找或开发更优的载抗肿瘤药物的壳聚糖纳米粒靶向修饰物提供参考。

1 小分子配体

1.1 FA

FA的分子量为441 Da，是人体在利用糖分和氨基酸时的必需物质，是机体细胞分裂、增殖以及某些生物大分子合成、代谢的必要物质[12]。FA受体（Folate receptor，FR）是一种介导细胞内化，将FA摄入真核细胞细胞质的高亲和力的受体。由于肿瘤细胞不断增殖需要大量的FA，因此FR在肿瘤组织中高表达，而在正常组织中低表达或不表达[13]。FR包括FR-α、FR-β、FR-γ 3种亚型。有研究表明，FR的α、β亚型受体在多种肿瘤细胞表面高表达，FR的这一特性使其成为肿瘤细胞靶向性传递研究的热点[14]。此外，FA与大分子物质共价结合后仍然与FR保持高亲和力。因此，利用FA羧基与壳聚糖氨基之间的酰胺反应，制备FA壳聚糖纳米粒成为壳聚糖主动靶向纳米传递系统的研究热点[6，14]。

Wang FQ等[6]利用FA和聚乙二醇（PEG）与壳聚糖的酰胺反应，制备了表面修饰有FA和PEG的吉西他滨（GEM）壳聚糖纳米粒（FA-PEG-GEM-NPs），在细胞毒性试验中将4种质量浓度（0.1、1、10、100 μg/mL）的GEM、PEG-GEM-NPs和FA-PEG-GEM-NPs分别作用于人非小细胞肺癌A549细胞72 h，MTT法检测各组细胞活性。结果显示，在上述4种浓度下，FA-PEG-GEM-NPs较GEM及PEG-GEM-NPs具有更高的细胞毒性（P<0.01），体现了FA修饰的纳米粒对肿瘤细胞具有较高的选择性和较大的毒性。此外，细胞吸收试验和细胞竞争性抑制试验也进一步证实，FA-PEG-GEM-NPs经肿瘤细胞表面FR介导实现了更高的细胞吸收和更大的细胞毒性。将上述3种药物经小鼠尾静脉注射后测定各药动学参数，结果显示，GEM组的半衰期（t1/2）为（0.45±0.04） h，而PEG-GEM-NPs和FA-PEG-GEM-NPs的t1/2分别为（3.89±0.13） h和（4.05±0.23） h，三者的药-时曲线下面积（AUC）分别为（36.79±1.45）、（179.88±2.63）、（187.24±0.19） μg·h/mL。说明与GEM比较，PEG- GEM-NPs和FA-PEG-GEM-NPs大大改善了GEM的药动学特性，且与PEG-GEM-NPs比较，FA-PEG-GEM-NPs对GEM药动学特性的改善程度略有提高。Fathi M等[15]将N-异丙基丙烯酰胺（NIPAAm）、油酸（OA）及FA与壳聚糖偶联，制备成靶向性的壳聚糖纳米胶束[FA-（PNIPAAm-co-OA）-g-CSNPs]，同时包载厄洛替尼（ETB），得到主动靶向纳米粒。在细胞毒性试验中，将FR高表达的人卵巢癌OVCAR-3细胞及FR低表达的人非小细胞肺癌A549细胞与浓度分别为30、40、50 μmol/L的ETB溶液、（PNIPAAm-co-OA）-g-CSNPs、FA-（PNIPAAm-co- OA）-g-CSNPs及包载ETB的FA-（PNIPAAm-co-OA）- g-CSNPs共同孵育24、48、72 h，MTT法检测各组细胞活性。结果显示，与ETB溶液组比较，包载ETB的FA-（PNIPAAm-co-OA）-g-CSNPs组具有较高的细胞毒性（P<0.05）。与人非小细胞肺癌A549细胞比较，包载ETB的FA-（PNIPAAm-co- OA）-g-CSNPs对人卵巢癌OVCAR-3细胞具有更高的细胞毒性，差异具有统计学意义（P<0.05）。这一结果也证明了FA受体修饰的纳米粒对肿瘤细胞的靶向性。与未修饰FA的壳聚糖纳米粒比较，无论从肿瘤靶向性还是药动学的角度来看，FA修饰的壳聚糖纳米粒都具有明显的优势。

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