左西孟旦治疗老年急慢性重度心力衰竭患者的疗效分析

作者单位：425000 湖南省永州市第三人民医院

通讯作者：夏德武

【摘要】 目的 评价左西孟旦注射液对常规治疗疗效不佳的老年急、慢性重度心力衰竭患者的有效性及安全性。方法 采用随机、平行对照临床研究。入选老年急、慢性重度心力衰竭患者随机分成两组。试验组71例，对照组70例，分别接受左西孟旦和多巴酚丁胺治疗，综合评价药物的疗效和安全性。结果 试验组临床有效率为32.4%（23/71），对照组临床有效率为17.1%（12/70）（P＜0.01）；治疗24 h后试验组和对照组的左心室射血分数（LVEF）上升均值分别为6.2%和4.5%（P＞0.05）；治疗24 h后试验组与对照组每博心输出量（SV）上升均值分别为11.8 ml和3.2 ml（P＜0.05）；试验组患者呼吸困难和全身临床状况显著改善。两组均未发生严重不良事件，试验组不良反应发生率显著低于对照组（P＜0.05），常见的不良反应为低血钾、低血压以及室性早搏等。结论 与多巴酚丁胺相比，左西孟旦注射液治疗老年急、慢性重度心力衰竭疗效确切，安全性及患者耐受性良好。

【关键词】 老年患者； 重度心力衰竭； 左西孟旦； 治疗结果

Efficacy of intravenous levosimendan for the aged acute and chronic severe heart failure XIA De-wu,SHENG Mao-di.The Third People"s Hospital of Yongzhou City,Yongzhou 42500, Hunan,China

【Abstract】 Objective To compare the efficacy and safety of intravenous levosimendan in patients with the aged acute and chronic severe heart failure to the conventional medication.Methods patients were recuited into this randomized and paralled-group study to receive tither levosimendan or dobutamnine therapy in patients with the aged acute and chronic severe heart failure.In the test group,an initial loading dose of levsimendan of 12 μg/kg was infused over 10 min,followed by a continuous infusion of 0.05-0.1 μg/（kg·min） for for 24 h.In the control group, dobutamine was infused for 1 h at an initial dose of 2 μg/（kg·min） without a loading dose,followed by a continuous infusion of 4 μg/（kg·min） for 23 h,Clinical assessment was performed to evaluate efficacy and safety of the medications.Results A tatal of 141 patients were evaluate; 71 assigned to levosimendan and 70 assigned to dobutamine group.The effectiveness rate was 32.4% （23/71） in the levosimendan group and 17.1%（12/70）in the do butamine group （P＜0.01）; At 24 h,left ventricaular ejection fraction（LVEF）was improved by 6.2% in the levosimendan group,compared with 4.5% in the dobutamine group （P>0.05）; Stoke volume （SV） was increase by 11.8 ml in the levosimendan group and 3.2 ml in the dobutamine group respectively（P＜0.05）; Dyspnea and clinic manifestations improvements improvements were more significant in levosimendan therapy group compared to dobutamine group. There were the less adverse effects including hypokalemia,hypotension and ventricular premature beats in the levosimendan group than in the dobutamine group（P＜0.05）.Conclusion Compared with conventional medications, levosimendan was well tolerated and superior to dobutamine for the aged acute and chronic severe patients with heart failure.

【Key words】 Aged patients; Severe heart failure; Levosimendan; Trentment evaluation

老年人心力衰竭的发病率随年龄增大会明显增高，是老年人患病和死亡的主要原因之一。在我国治疗心力衰竭的药物包括正性肌力药物、利尿剂、血管扩张剂、血管紧张素转换酶抑制等。但临床上应用的传统正性肌力药物缺乏长期降低死亡率的证据，有些药物长期应用甚至增加死亡率^［1］。左西孟旦选择性与心肌肌钙蛋白的N-未端结合，稳定心肌钙键，增强心肌收缩力，但不会提高细胞内钙离子浓度，对心率影响小，心肌耗氧量无明显增加，有开放钾离子通道的作用，同时还具有抗缺血及血管扩张的作用。国外多项临床试验证明^［2～4］,心力衰竭患者使用左西孟旦后可显著改善症状，提高每搏心输出量（SV）、左心室射血分数（LVEF），降低死亡率。本研究以多巴酚丁胺为对照，评价左西孟旦注射液对常规治疗疗效不佳的老年急、慢性重度心力衰竭患者的有效性及安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2006年1月～2010年6月本院急诊科ICU、心内科住院部和内科综合ICU患者共143例，均符合入选标准，2例在试验前退出。按照1∶1的分配原则随机分为两组，试验组71例，对照组70例，分别接受左西孟旦和多巴酚丁胺治疗。

1.2 入选标准 （1）年龄60～86岁的住院患者，性别不限；（2）明确的左心室收缩功能不全，符合纽约心脏病协会心功能Ⅲ～Ⅳ级或killip分级；（3）超声心动图证实LVEF＜40%；（4）采用常规治疗效果不佳者；（5）心肌梗死5 d内出现急性肺水肿患者。

1.3 排除标准 （1）严重原发性瓣膜病变，心包疾病；（2）有症状的原发性肺部疾病，需长期茶碱、激素治疗；（3）严重心律失常；（4）卧位收缩压＜90 mm Hg或＞180 mm Hg; （5）肝肾功能不全；（6）心源性休克、血容量不足或不能用血管扩张剂；（7）3个月内曾参加其他临床研究者。

1.4 给药方法

1.4.1 研究步骤 （1）对筛选受试验者进行详细体格检查；（2）治疗期：试验组：初始左西孟旦负荷量为12 μg/kg,注射时间＞10 min,然后以0.05～0.1 μg/（kg·min），持续静脉点滴持续24 h。对照组：多巴酚丁胺，2 μg/（kg·min），初始静脉点滴；1 h后增加到4 μg/（kg·min），并持续23 h。监测生命体征，观察呼吸困难症状及肺部啰音、颈静脉怒张、肝肿大、下肢水肿和乏力等体征；试验结束行实验室检查、心电图、超声心动图测LVEF，SV检查；其中试验组部分病例采用Swan-Ganz导管于开始给药后2、6、12和24 h监测肺毛细血管楔压（PCWP）。

1.4.2 试验药物 左西孟旦注射液规格：5 ml、12.5 mg，齐鲁制药有限公司生产提供。多巴酚丁胺注射液规格：2 ml、20 mg，上海第一生化药业有限公司生产，使用时记录生产批号。

1.5 观察指标

1.5.1 疗效指标 （1）比较左西孟旦注射液和对多巴酚丁胺对传统方案疗效不佳的老年性心力衰竭患者的临床有效率（有效例数/总例数×100%）和临床获益率［（有效例数+进步例数）/总例数×100%］。疗效判定：用药24 h症状、体征较用药前明显好转，同时符合以下任何一项为有效：①LVEF较治疗前增加≥25%或恢复正常；②SV较治疗前增加≥25%或恢复正常；③PCWP较治疗前降低≥25%或恢复正常。上述指标有改善但变化幅度＜25%为进步。（2）比较左西孟旦注射液和多巴酚丁胺对常规方案疗效不佳的老年心力衰竭患者的SV、LVEF的影响。（3）呼吸困难及全身临床症状评估分为明显好转、好转、没有变化、恶化、明显恶化共5个级别，统计过程中其评分为1～5分。（4）试验组部分病例，观察左西孟旦注射液对患者PCWP的影响。

1.5.2 安全性评价 安全性参数包括患者退出试验、不良事件发生率、生命体征、心电图及实验室检查等。实验室检查包括血、尿常规，肝、肾功能，血脂，电解质及血糖。超声心动图测LVEF、SV。

1.6 统计学处理 以SAS统计软件进行资料统计分析。计量参数以均数±标准差表示，采用t检验；计数参数采用卡方检验。两组总有效率的比较采用CMH方法，所有的统计检验采用双侧检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基本资料 两组除性别构成外，年龄、身高、体重、疾病构成等差异均无统计学意义（P>0.05）。见表1。

表1 试验组和对照组基本资料比较 n（%）

注：与对照组比较，^*P＜0.05

2.2 疗效分析

2.2.1 综合疗效分析 试验组临床有效率为32.4%，进步率为45.1%，无效率为22.5%；对照组临床有效率为17.1%，进步率为42.9%，无效率为40.0%，两组比较，差异有统计学意义（P<0.05）；试验组临床获益率为77.5%（55/71），对照组临床获益率为60.0%（42/70），两组比较，差异有统计学意义（P<0.05）。治疗24 h后，试验组对呼吸困难及全身临床症状明显好转率23.9%，总有效率64.7%，对照组明显好转率11.4%，总有效率40.0%，两组比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 试验组与对照组疗效指标比较 ［n,n（%）］

注：与对照组比较，^*P＜0.05

2.2.2 对心功能指标的疗效分析 （1）两组对LVEF改善的疗效分析：试验组治疗前和治疗后24 h LVEF均值分别31.6%、37.8%，治疗24 h后较治疗前上升6.2%（95%C1:4.74～7.97）；对照组治疗前和治疗后24 h LVEF均值分别为32.5%、37.0%，治疗24 h后较治疗前上升4.5%（95%C1:3.06～6.06）；两组比较，差异无统计学意义（P0.116）。治疗24 h后试验组和对照组LVEF上升相对百分比分别为24%（95%Cl:-25.68～108.16）、 16%（95% Cl:-20.36～86.78）,两组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。（2）两组对SV改善疗效分析：试验组治疗前和治疗后24 h SV均值分别为63.6 ml、75.4 ml，上升了11.8 ml（95% Cl:6.84～15.83）；对照组治疗前和治疗后24 h SV均值分别是为66.2 ml、69.4 ml，治疗24 h后较治疗前上升了3.2 ml（95% Cl:1.34～7.04），两组比较，差异有统计学意义（P0.020）；治疗24 h后试验组与对照组SV上升相对百分比分别23.8%（95% Cl:14.80～33.12）和98%（95%% Cl:3.64～16.02），两组比较，差异有统计学意义（P0.009）。（3）左西孟旦对PCWP改善疗效分析：试验组共7例采用了Swan-Canz漂浮导管测定，结果显示，治疗前PCWP为（24.2±10.8） mm Hg,按方案给予左西孟旦治疗2、4、6和24 h后，PCWP分别降为（17.4±8.0） mm Hg、（18.2±7.8） mm Hg、（17.5±5.6） mm Hg、（17.4±8.0） mm Hg。表明应用左西孟旦后，PCWP有明显下降，该效果一直维持到24 h。见表3。

表3 试验组与对照组、心功能指标比较

注：与对照组比较，^*P＜0.05

2.2.3 安全性分析 试验组与对照组不良反应发生率分别为12.7%（9/71）和22.8%（16/70），两组比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。其中试验组有3例患者因不良反应中止试验，1例低血压，1例心室颤动，1例低血钾和胸痛；对照组有8例患者因不良反应中止试验，3例心悸，3例心动过速，2例有消化道症状。以上患者经停药或对症治疗均得到缓解。左西孟旦组不良反应主要为低血压、低血钾及室性早搏等。

3 讨论

心力衰竭已成为老年人当今重要流行病之一。Framingham研究的资料显示，心力衰竭诊断后2年死亡率男性为37%，女性为33%^［5］。而在65岁以上老年人群中患心力衰竭则高达6%～10%^［6］。对于老年性心力衰竭的高致死率和致残率，目前需要的是进一步提高其诊治水平。

2005年初欧洲心脏病学会公布了第一个急性心力衰竭诊断和治疗指南^［7］，对临床急性失代偿心力衰竭，有一定指导意义。目前主要治疗策略是应用静脉利尿剂、血管扩张剂和正性肌药物，使患者血液动力学稳定，缓解症状，如效果不佳时需应用左心室辅助装置、外科治疗^［8］。但临床上传统正性肌力药物，如β受体激动剂和磷酸二酯酶抑制剂，长期应用能增加心肌耗氧量，影响心肌舒张，诱发心律失常，增加患者的病死率^［9］。故目前临床上急需要一种既增加心肌收缩力又不增加心肌耗氧量，同时具有扩张周围血管、冠状动脉和不致心律失常发生的药物，左西孟旦作为一种新Ca²⁺增敏剂达到了以上要求^［4，10］。

国外左西孟旦Ⅲ期临床LIPO试验结果发现^［9］，左西孟旦组达到评价终点患者占28%，与之相对照，多巴酚丁胺组占15%。本研究采用症状、心功能综合指标疗效评价，作为老年重度心力衰竭的急性期治疗，静脉药用24 h后左西孟旦组临床有效率为32.4%，多巴酚丁胺组临床有效率为17.1%，两组比较差异有统计学意义。入选的22例老年急性心肌梗死5 d内出现急性肺水肿患者，左西孟旦试验组，在用药6 h后可以明显改善心衰症状，15 d死亡率明显下降（10.6% vs 18.7%）。与国外临床试验报告结果有相似性^{［3，10，11］}。

左西孟旦的安全性优于多巴酚丁胺及磷酸二酯酶抑制剂。头痛、低血压是较常见的不良反应^［3，10］，且常发生在大剂量应用时。与多巴酚丁胺比较，左西孟旦不增加恶性心律失常的发生率^［2］。其他不良反应包括心动过速以及血钾、血红蛋白降低，这些反应可能继发于血管扩张和神经内分泌激活^［7］。本研究也显示类似结果，应用左西孟旦注射液是安全的。

本研究结果显示，左西孟旦注射液治疗老年重度心力衰竭疗效确切，可明显改善呼吸困难等症状体征，提高心功能指标，改善血液动力学指标和降低死亡率。与多巴酚丁胺相比，不良反应发性率较低，安全性及患者耐受性良好，将来有望替代传统正性肌力药物，成为急性重度心力衰竭治疗中的一个重要组成部分。

参 考 文 献

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（收稿日期：2011-03-29）

（本文编辑：车艳）

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