抗纤软肝胶囊联合拉米夫定治疗乙型肝炎肝硬化代偿期的疗效观察

【摘要】目的：评价抗纤软肝胶囊联合拉米夫定治疗乙型肝炎肝硬化代偿期的疗效。方法：将98例乙肝肝硬化代偿期的患者随即分为2组：抗纤软肝胶囊联合拉米夫定治疗组，单用拉米夫定对照组，治疗前后分别进行肝功能、凝血功能、肝纤指标、乙肝病毒定量、超声影像学检查。结果：①治疗1年后，2组患者肝功能、凝血功能、肝纤指标、乙肝病毒定量、超声影像学均有不同程度改善；②2组患者治疗1年后的ALT、ALB和PTA水平均有不同程度改善，差异具有统计学意义(P<0.05)；③2组患者治疗后血清肝纤维化指标均较治疗前明显下降，治疗组HA、PCIlI 、C–IV下降幅度较对照组高(P<0.05)；④2组HBV—DNA阴转率差异无显著性(P>0.05)；⑤2组患者治疗后超声影像学各指标均较治疗前有好转，治疗组脾厚度改善幅度较对照组显著(P

【关键词】代偿期乙型肝炎肝硬化;抗纤软肝胶囊;拉米夫定

【中图分类号】R512.62【文献标识码】A【文章编号】1044-5511（2011）11-0148-02

目前，如何防治肝炎肝硬化是患者关注的焦点，也是临床治疗的重点和难点。对于乙型肝炎肝硬化，我科自拟抗纤软肝胶囊联合拉米夫定治疗取得了较好疗效，现报道如下：

1资料与方法

1.1 病例选择2007年9月至2010年8月在我科住院和门诊的乙型肝炎肝硬化代偿期患者98例，诊断均符合2000年《中华医学会传染病寄生虫病学分会修订的病毒性肝炎防治方案》中的诊断标准［1］。同时入选病例符合以下条件：①HBsAg(+)、HBV–DNA>或1×104拷贝/毫升； ⑵超声影像学检查：肝硬化、脾大。排除标准：①其他原因引起的肝病；②妊娠、哺乳期妇女；③甲、丙、丁、戊型肝炎病毒(HAV、HCV、HDV、HEV)重叠感染者；④肝癌或其他肿瘤患者；⑤合并门脉高压症、腹水和肝肾综合征的患者；依据就诊先后随机分为2组，治疗组50例，男38例，女12例，年龄30～48岁，平均(41.42±6.0)岁，病程2～10年；对照组48例，男36例，女12例，年龄28～47岁，平均(40.5±6.3)岁，病程5～12年，两组患者的性别、年龄、病程、肝功能及乙肝病毒定量等方面差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2治疗方法:治疗组服用拉米夫定片(葛兰素史克公司生产，批准文号：国药准字H20030581) 100mg，qd；我科自制抗纤维软肝胶囊（由鳖甲 穿山甲 水蛭 姜黄 丹参 海藻 枳壳等组成，每粒含生药0.5g）5# tid。对照组口服拉米夫定片100 mg，qd，两组疗程均为1 年。

1.3 观察指标患者于治疗每3个月随访1次，疗程1年，主要观察指标包括：①肝功能生化指标：ALT、ALB、PTA(采用全自动生化分析仪检测)；②病毒学指标：HBV-DNA定量(PCR法)，HBV-DNA阴性：HBV-DNA<5x102拷贝/毫升；③血清肝纤维化指标：血清透明质酸(HA)、层黏连蛋白(LN)、11I型前胶原(PCIlI)、Ⅳ型胶原(C-IV)(放射免疫法)；④超声影像学指标：门静脉内径及脾脏厚度。

1.4 统计学方法 所有数据均经SPSS17. 0处理,计数资料采用χ2检验；计量资料以均数±标准差(X-±S)表示,采用t检验。

2治疗

2.1 治疗前后2组患者肝功能指标及凝血功能的变化 : 2组患者治疗1年后的ALT、ALB和PTA水平均有不同程度改善；治疗组治疗后ALB的升高幅度较对照组高(P<0.05)。结果见表1。

表1 2组患者治疗前后肝功能指标变化的比较(X-±S）

与本组治疗前比较，“*1P

2.3治疗前后2组患者血清肝纤维化指标的变化 2组患者治疗后血清肝纤维化指标均较治疗前明显下降，治疗组HA、PCIlI 、C–IV下降幅度较对照组高(P<0.05)。结果见表2。

表2 两组患者治疗前后肝纤维化指标变化比较 ng.ml-1（ X-±S)

与本组治疗前比较，“*1P

2.4治疗后2组患者HBV-DNA阴转率的比较 治疗1年后对照组患者HBV—DNA阴转44例，阴转率91.6％；治疗组患者HBV-DNA阴转45例，阴转率90％。2组HBV—DNA阴转率差异无显著性(P>0.05)。见表3

表3 两组患者治疗后HBV DNA阴转率的比较［n(％)］

与本组治疗前比较，“PO.05

2.5治疗前后2组患者超声影像学指标的变化 2组患者治疗后超声影像学各指标均较治疗前有好转，治疗组脾厚度改善幅度较对照组显著(P

表4 两组患者治疗前后超声影像学指标变化比较

与本组治疗前比较，(“*1P<0．05”)*2P<0．01；与对照组治疗后比较．” *3P<0．05

2.5 不良反应:治疗组有2例因胃部不适停服抗纤软肝方，对照组未见明显不良反应。

3讨论

乙肝病毒在肝细胞内不断复制造成肝细胞损失是导致肝硬化形成的启动因素，HBV复制的持久抑制可减轻肝脏汇管区及其周围炎症，减少细胞外基质的增生和沉积，使患者获得肝脏生物化学和肝脏组织学的改善［2-3］。肝纤维化是各种慢性肝病的共同病理学基础，是慢性肝炎进展为肝硬化的必经阶段，同时也是一可逆的病变［4–5］。经积极治疗是可以逆转的。所以抗乙肝病毒治疗和抗纤维化治疗是肝硬化逆转和阻止进一步发展的根本治疗，已经得到广大医务人员及患者的共识。拉米夫定是最早用于临床，使用时间最长的核苷类似物，拥有最为丰富的循证学证据，能有效抑制病毒复制，逆转肝纤维化，临床应用取得了一定的成效；同时由于其价格相对低廉，能够被广大患者接受，因此现仍作为临床一线抗病毒药。肝纤维化形成的中心环节足肝星状细胞(hepatic stellate cell，HSC)的激活，活化的HSC可促进细胞外基质的合成而导致肝纤维化，在初始阶段，HSC是由 (肝细胞、Kupffer细胞、内皮细胞等)通过旁分泌机制而激活。活化的HSC亦可合成、分泌多种细胞因子，自我进一步激活：这种自分泌途径一旦开放，即使没有病毒的进一步刺激，肝纤维化仍可持续进展［6］。因此，在病因治疗的同时，积极地减轻肝脏炎症、抑制胶原纤维形成、促进胶原降解等治疗亦有着重要的意义。故对慢性乙肝肝硬化患者在抗病毒同时抗纤维化治疗是阻断和逆转肝纤维化的关键。

本研究表明拉米夫定的确能抑制乙肝病毒及改善肝纤维化，但联合中药治疗效果更佳。肝硬化具有中医的“瘀血”“症积”的特征，属于“积变”范畴。抗纤软肝胶囊主要成分由鳖甲、 穿山甲、水蛭、姜黄、丹参、海藻、枳壳等组成，其机制为疏肝散结、活血通络以达到清除肝内淤积，促使肝纤维化降解吸收，具有健脾养肝、凉血止血、软坚散结的功效。 方中鳖甲配海藻、牡蛎咸寒软坚散结；配以红花、三菱活血祛瘀，姜黄、枳壳疏肝理气，全方通过“结者散之”，“实者泄之”治则实现阻止和逆转肝纤维化的目的。现代药理研究也表明［7］本复方多种中药的组分可针对不同靶点进行肝纤维化，如鳖甲能通过抑制纤维增生刺激因子、抑制结组织增生，促进干细胞修复和再生；红花能清除氧自由基，抗脂质过氧化损伤，抑制胶原生成；姜黄可影响肝星状细胞活化、增值及凋亡，抑制细胞外基质的产生。

研究表明，血中细胞外基质及其相关成分与肝纤维化程度有明显的相关性，是当前评价抗纤维化疗效的重要非创伤指标。常用的包括HA、LN、PCⅢ、CI–V等4种，其与肝纤维化病理变化呈现良好的一致性，其反映细胞外基质的增生，反映肝纤维化的程度已被证实［8］，其中HA与肝纤维化程度的相关性和灵敏性最好。故动态观察其变化可反映临床疗效及病情转归。本研究结果表明：联合抗纤软肝胶囊治疗组多项肝纤维化指标(HA、PCⅢ．LN 、C–IV)及 超声影像学指标(门静脉和脾厚度)改善明显明显优于单用拉米夫定组，提示联合用药可从多方面阻断肝纤维化的形成与发展，具有一定的临床实用价值。同时也表明，抗纤软肝胶囊具有抗肝纤维化作用，尤其在总胆红素消退、缩脾等方面，效果优于单用拉米夫定，且自制药品，价格相对中成药成品价格更低廉，能减轻患者经济负担轻，临床应用方便，值得推广使用。但联合用药对病毒的抑制作用短期内无明显差异，需进一步长期观察。同时本研究资料尚有一定局限性，需进行大样本、更长疗程的研究。

参考文献

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［3］曾伟群， 郭树华， 张大志,等． 拉米夫定治疗活动期肝炎肝硬化的疗效观察［ J ］ ．中华肝脏病杂志 ， 2003 ， 1 l ( 3 ) ： 176 -178 ．

［4］Buti M， Mas A， Prieto M， e ta 1 ． Arandomizedstudy comparing lamivudine monotherapy after a short course of hepatitis Bimmune globulin (HBIg) and lamivudine with long — termIamivudine plus HBIg intheprevention of he patitisBvirus recurrence after livertransplantation ［J］ ． J He patol ，2003 ，38 ( 6) ： 811 - 817 ．

［5］姚光弼． 拉米夫定抗肝炎病毒治疗［J ］ .中华肝脏病杂志， 2001 , 9 ( 3 )： 242 ．

［6］HENDERSON N C,IREDALE J P．Liver fibrosis：cellular mechanisms of progression and resolution ［J］．Clia Sci，2007，112(5)：265-280．

［7］王宝恩肝纤维化的中医中药治疗「J」.中华肝病杂志，2001，9（2）：120－121.

［8］FRIEDMAN S L．Mechanisms of hepatic fibrosis and the-rapeutic implication［J］．Nat Clin Pract Gastroenterol Hepawl，2004，1(2)：98-105

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