中医药在治疗心肌缺血再灌注损伤中的研究进展

【摘要】 心肌缺血再灌注损伤（MIRI）是指心肌组织超过一定时间缺血后引起损伤，再次恢复血流后反而加重心肌组织损伤。近年来，中医药防治MIRI取得一定进展，本文就近年来中医药在MIRI中作用的研究做一综述。

【关键词】 中医药； 缺血再灌注损伤； 心肌缺血； 针灸

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2015.30.048

心肌组织超过一定时间缺血后会引起损伤，再次给其恢复血流后反而加重心肌组织损伤，这被称为心肌缺血再灌注损伤（myocardial ischemia-reperfusion injury，MIRI）。近年来由于出现了很多新的治疗方法应用到缺血性心脏病临床，心肌缺血再灌注损伤出现的几率将更大，因而其防治尤显重要。引起心肌缺血再灌注损伤的因素有很多，但其研究机制尚不明确，而用中医学的独特思路进行研究可为防治心肌缺血再灌注损伤另辟新路[1]。因此，本文就近年来中医药在心肌缺血再灌注损伤中作用的研究进展做一综述，以期为进一步深入研究中医药保护缺血再灌注损伤心肌的具体机制提供助力。

1 中药与心肌缺血再灌注损伤

近年研究表明，中药能通过调节细胞因子的合成、分泌，抑制炎症细胞的趋化、浸润，发挥抗炎症损伤心肌保护作用[2]。还能通过多种途径对心肌缺血再灌注损伤后炎症反应的多个病理环节发挥综合作用，有效阻断炎症级联反应的瀑布效应，对缺血心肌发挥独特的保护作用[3]。

1.1 氧化与氧自由基途径 目前研究认为氧自由基（oxygen free radical，OFR） 与心肌缺血再灌注损伤的发生、发展密切相关，OFR的大量产生是引起心肌缺血再灌注损伤的重要原因之一[4]。心肌缺血再灌注损伤能引起机体氧自由基大量产生，并引发一系列过氧化反应，同时自由基清除剂超氧化物歧化酶（SOD），谷胱甘肽过氧化酶（GSH-Px）等活性随之下降，机体的氧化与抗氧化系统的平衡被破坏，而大量强活性的自由基使生物膜的多不饱和脂肪酸发生脂质过氧化，使氧化产物丙二醛（MDA）大量增加，进一步破坏生物膜造成心肌细胞损伤[5]。另外，心肌缺血再灌注时OFR合成增多还与线粒体单电子还原、黄嘌呤氧化酶形成增多、儿茶酚胺自氧化增强、细胞内钙超载以及中性粒细胞呼吸暴发等密切相关[6]。研究表明，应用外源性OFR清除剂及抗氧化剂能有效降低组织中OFR浓度，促进心功能恢复，表明OFR是引起心肌缺血再灌注损伤的重要因素。

葛根素可以通过抗氧化作用减轻心肌缺血再灌注损伤[7]。研究认为，葛根素通过降低Rho激酶水平，减少缺血再灌注损伤心肌细胞的凋亡[8] 。葛根素能上调心肌细胞的Bcl-2表达，同时下调Bax的表达，发挥抗心肌缺血再灌注损伤作用，这一作用机制可能与其通过有效的调控Bcl-2/Bax基因表达，抑制细胞Ca2+超载、抗氧自由基有关。

研究表明，藏药三味檀香散对大鼠心肌缺血再灌注损伤具有一定的保护作用，应用三味檀香散高、低剂量预处理组心肌组织中SOD、GSH-Px的活性明显高于对照组，而其MDA含量则明显低于对照组，说明三味檀香散的抗心肌缺血再灌注损伤作用，或许是通过增强自由基清除剂的功能，阻断脂质过氧化的连锁反应，维持心肌细胞氧化和抗氧化平衡来实现的[9]。不同剂量银杏叶总黄酮也能通过使心肌缺血再灌注大鼠血清中 MDA含量降低，增加GSH的含量及SOD、GSH-Px的活性，发挥心肌保护作用，且银杏叶总黄酮抗氧化应激减少心梗面积与剂量存在着一定的依赖性。提示银杏叶总黄酮能增加自由基清除能力，抑制脂质过氧化反应，保护细胞膜免受损伤 [10]。

1.2 氧化应激途径 氧化应激是引起心肌缺血再灌注损伤的主要因素[11]。研究证明，牛膝多肽（ABPP）预处理可通过抑制PTEN和激活PI3K/Akt信号通路，减轻氧化应激，提高心肌抗氧化能力，缓解缺血再灌注损伤发挥心肌保护作用[12]。在大鼠心肌氧化应激损伤模型，用ABPP预处理一周能明显改善大鼠心功能。同时，ABPP还能减少梗死面积，降低血清肌酸激酶（CK）/乳酸脱氢酶（LDH）的活性，并减少心肌细胞凋亡。ABPP预处理可抑制超氧阴离子的产生、gp91phox的表达和MDA的形成，增强超氧化物歧化酶活性。ABPP预处理抑制了PTEN的表达，使缺血再灌注心肌Akt磷酸化增加。而PI3K抑制剂渥曼青霉素能抑制Akt的活化，并阻断ABPP的抗氧化和心肌保护作用。研究表明，红景天苷通过PI3K/Akt通路促进GSK-3β的磷酸化，对H2O2诱导的H9c2细胞氧化应激损伤具有一定的保护作用，从而抑制线粒体膜通道孔（mPTP）的开放，发挥心脏保护作用[13]。葛根素是通过增加超氧化物歧化酶 （ SOD） 活性，降低丙二醛（MDA）水平，减少过氧化氢的产生，同时能够清除羟基、超氧化物等氧化应激产物，从而发挥抗氧化损伤的作用[14]。

1.3 炎症反应途径 尽管心肌缺血再灌注损伤病因较为复杂，但是炎症反应与再灌注损伤关系密切已被学界广泛接受[15-16]。近年研究表明，很多中药能通过对炎症细胞的趋化和浸润的抑制，减轻炎症损伤，进而发挥心肌保护作用[17]。

研究表明，缺血再灌注可引起核转录因子（nuclear factor，NF）κB的活化，诱导ICAM、 TNF-α、IL、

P-选择素等因子的表达，造成心肌炎症损伤[18]。瓜蒌薤白半夏汤能通过抑制NF-κB的活性和抑制炎性细胞因子的反应，降低血清CK/LDH的活性，下调IL-1β、IL-6和IL-10基因表达减少心肌缺血再灌注中损伤[19]。

1.4 烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶介导途径 烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶是调控细胞内活性氧（ROS）代谢的重要物质[20-23]。而ROS的过多产生在心肌缺血再灌注损伤中可增加梗死面积 [24]，损害细胞的结构和功能[25]。大量的ROS释放导致转录因子（如核因子NF-κB）激活，从而导致增强黏附分子的表达和白细胞浸润[26]。此外，ROS产生的线粒体去极化和mPTP延长开放，触发细胞凋亡[27]。使用由丹参（SM）、三七（PN）、冰片组成的复方丹参滴丸（CP）预处理后，显著抑制了gp91-PHOX的表达和p67phox、p47phox的易位，表明复方丹参滴丸的抗氧化能力取决于其对NADPH氧化酶介导活性的抑制[28]。

1.5 细胞凋亡途径 细胞凋亡（apoptosis）作为由基因控制的细胞程序性死亡方式，在维持细胞内环境稳定方面具有重要作用[29]。其在生物胚胎发生发育、成熟细胞新旧交替、激素依赖性生理退化、萎缩和老化以及自身免疫性疾病和肿瘤发生进展中，都发挥着不可替代的重要作用，而细胞凋亡与心肌缺血/再灌注损伤关系的研究也在不断地深入。菟丝子（ Cuscuta chinensis Lam） 为常用的补益中药，通过研究发现菟丝子提取物（ Cuscuta chinensis Lam extract，CCLE） 可使心肌缺血再灌注损伤模型大鼠的心率有效降低，并使再灌注期间心电图抬高的ST段明显回落。CCLE组血清中的LDH含量明显低于对照组，CK、肌酸激酶同工酶（CK-MB）、谷草转氨酶（AST）的含量降低。与对照组相比，CCLE组细胞完整性较好，细胞肿胀显著减轻，说明 CCLE可减少细胞凋亡，减轻心肌缺血再灌注损伤的程度，对缺血心肌有明显的保护作用[30]。

2 针灸与心肌缺血再灌注损伤

针灸作为一种对多种疾病的临床治疗方法，在中国已经应用了两千多年，并已被世界各地广泛接受。研究证明对冠状动脉心脏病患者针刺内关穴，可以改善心绞痛、心悸等症状，并能增强左心功能[31-32]。电针针刺内关穴对缺血再灌注心肌的保护作用，可能是通过增强内源性氧自由基清除酶的活性，抑制心肌细胞膜的脂质过氧化反应实现的[33]。在一项心肌缺血再灌注损伤和电针预处理的基因表达谱研究中，电针内关穴预处理通过调节基因表达来保护缺血再灌注损伤大鼠的心脏。相比非穴位针刺预处理，针刺内关穴可调节心脏肌肉和血管平滑肌收缩、炎症免疫反应及细胞凋亡通路，从而有效地防止缺血再灌注诱发的心肌损伤 [34]。

3 展望

在心肌缺血再灌注损伤研究领域，尽管已有很多关于中医药的通路、调控及其相互关系的研究，显示出其具有广阔的发展前景。但其在心肌缺血再灌注损伤中的具体机制、调控因子以及与相关基因表达的关系等方面仍未完全阐明，而且受研究方法和手段的影响，目前大多数研究在某些常见指标的重复观测上停滞不前，在一些领域甚至存在争议，大部分基础研究成果还不能有效地应用于临床实践。而且目前中药作用机制的研究多为借鉴西药的研究模式，研究的方法比较单一。新研究方法的应用与技术手段的创新、基础理论研究与临床转化的有机结合，以及在细胞分子层面上的深入研究，能够进一步印证中药防治心肌缺血再灌注损伤的独特优势。同时，这对那些已经用于临床且疗效确切的中药进一步深入认识及深度开发，预防和治疗心肌缺血再灌注损伤具有重要意义。

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（收稿日期：2015-03-17） （本文编辑：陈丹云）

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