新生儿缺血缺氧性脑病的治疗进展

新生儿缺血缺氧性脑病（HIE）是由于各种围产期因素引起的缺氧和脑血液减少或暂停，而导致胎儿和新生儿脑损伤，多见于足月儿，是新生儿窒息后的严重并发症，病情重，病死率高，可产生永久性的神经功能障碍，是围产期足月儿损伤的主要原因。欧美发达国家HIE发病率仅为0.02-0.04%，而我国高达3%-10%不等（因地区不同而异），因此导致的智力行为障碍发生率为1.3-15.3%，严重制约了我国人口素质的提高。因此，防止窒息对减少围产期死亡及预防伤残具有重要的意义，而对已发生缺血缺氧性脑病的新生儿进行及时有效的治疗，对于降低新生儿死亡率，减少脑损伤后的后遗症发生，尤其重要。现将新生儿缺血缺氧脑病的治疗状况加以综述。

纳络酮和脑活素

缺血缺氧性脑病是由于缺氧所致，围生期缺氧再灌注损伤，细胞能量代谢障碍，兴奋性氨基酸的堆积，钙离子内流，氧自由基等为常见的发病机制，HIE患儿脑组织中β-内啡呔异常增高，并与病情成正相关。β-内啡呔作用于吗啡受体，导致呼吸抑制，能抑制前列腺的作用和儿茶酚胺的心血管作用，致心率减慢，血压下降，并抑制细胞能量代谢，致使细胞膜的离子功能障碍及细胞膜稳定性下降，从而加重脑细胞水肿和受损。

纳络酮为阿片类受体特异性拮抗剂，脂溶性高，能快速通过血脑属屏障和脑内阿片受体结合，能促进受损脑细胞功能的恢复，阻断继发性脑损伤的发病过程，明显缓解HIE病情。临床应用于HIE已取得显著疗效[3]。纳络酮治疗HIE的作用机制可能为：可降低β-内啡呔水平，阻断脑内内源性阿片样物质的继续损伤作用，可解除β-内啡呔对呼吸、心血管功能的抑制，增加了脑血流量及脑灌注后减轻脑水肿及脑细胞坏死；抑制氧自由基释放，有非拮抗阿片受体效应，直接作用于神经细胞，稳定溶酶体膜，稳定细胞对Ca2+的通透性，增加CAMP的含量，改善细胞的能量代谢。

脑活素是动物蛋白的水解酶，含多种游离必需氨基酸和低分子多肽，易透过血脑屏障，吸收率高，且不具抗原性。脑活素能改善脑细胞代谢，能促进脑内蛋白质的合成，加强脑细胞的呼吸作用，增强抗氧化能力，并增强脑组织内葡萄糖的氧化作用，提高脑组织对缺氧的耐受性，并能降低脑脊液中兴奋性氨基酸含量，还可提供神经递质、肽类、激素及辅酶的前提物质，能激活腺苷酸环化酶和催化其他激素系统，增强脑中毛细血管网密度，同时具有保护中枢神经系统免受有毒物质侵害的作用，脑活素在治疗HIE中取得了良好的治疗效果。

1，6-二磷酸果糖（FDP）

新生儿窒息时，脑组织内ATP生成减少，进一步导致葡萄糖的无氧酵解的发生，产生脑水肿。当Na+-H+-ATPase下降至20ml/（l0mg·min）时引起脑诱发电位异常，降至15ml/（10mg·min）时脑电活动消失，说明脑细胞内ATP含量高低与缺血缺氧脑损伤的程度有直接关系。FDP是葡萄糖分解产生能量的中心物质，内源性FDP是细胞内能是代谢物质，外源性FDP透过细胞时，包括血脑屏障，促进细胞的代谢调节功能。FDP对缺血缺氧性脑组织保护作用的机理是：①提高脑组织无氧代谢的ATP生成量；②通过提供离子泵能量，阻止钙离子内流，从而减少氧自由基产生，减少对生物和细胞结构的破坏，保持细胞膜的完整性；③能使红细胞内2，3-二磷酸甘油含量增加，延长细胞生存寿命，稳定了红细胞并增加其韧性，有助于血红蛋白与组织之间氧的交换，从而增加缺血组织对氧的利用，使缺血的周边组织含氧量增加。

高压氧联合抗氧化剂

新生儿缺血缺氧性脑病都直接或间接与缺氧有关，脑血流改变，脑细胞生化代谢改变及氧自由基增加，采用高压氧和抗氧化剂作用机理：①高压氧的作用机理：提高血氧分压，改善组织供氧；改善脑细胞代谢，促进脑损伤修复，纠正脑内血流分布失衡；改善病变区的血流供应，促进脑细胞功能恢复；增加红细胞变形性，增强组织氧合作用。②抗氧化剂作用机理：维升素C及维生素E为氧自由基清除剂。两者合用有协同作用，有效防止脂类过氧化物，保护膜结构和功能不被损害，清除自由基，明显减轻缺血一再灌注引起的线粒体功能障碍，并可减轻新生儿缺血缺氧性脑病后遗症，防止氧中毒等不良反应。

免疫疗法

采用静脉滴注大剂量丙种球蛋白的免疫疗法，很多研究表明，在新生儿窒息和HIE等疾病的发病中，部分细胞因子及免疫球蛋白水平异常，B、T淋巴细胞亚群比例失调，免疫球蛋白主要是通过调节白细胞介素-6（IL-6）和肿瘤坏死因子（TNF-α）的水平发挥作用。在临床工作中，我们在结合常规治疗的基础上，在病程的48h内使用免疫疗法。

基因重组碱性成纤维生长因子（bFGF）

新生儿缺血缺氧后，神经细胞死亡分为2个阶段，第一阶段为细胞坏死，发生在缺血缺氧4-5天内；第二阶段是多种因素引起的继发性死亡（细胞凋亡）。动物实验表明凋亡是一种发展缓慢，持续时间较长（至少持续21天），并且是可逆的过程。如能阻断凋亡过程，便可减轻缺血缺氧性脑损伤，减少甚至避免产生神经后遗症。基因重组碱性成纤维细胞生长因子是一种多功能生物活性物质，具有：①激活损伤受抑神经细胞的活力；②调节神经细胞代谢，保持细胞最佳生理状态；③促进细胞分化，诱导轴突生长，丰富神经分布；④促进神经细胞产生神经递质及提高储存细胞递质的能力；⑤促进微血管形成，改善神经细胞生活环境；⑥促进与外周神经联系的成肌纤维细胞的生长增殖及正常生理活动；⑦增强神经-肌肉活动功能。

单唾液酸四己糖神经节苷酯（GM1）

外源性GM1是神经膜的组成部分，它可通过血脑屏障进入脑组织，稳定嵌入细胞膜中，寡糖链构成亲水端伸展在细胞膜外，与周围环境接触，由脂质酸+N-酰基鞘氨醇构成疏水端，镶嵌在细胞膜脂双层外层内，中和兴奋性氨基酸毒性，又不影响氨基酸正常对大脑理解、记忆方面的不可取代的作用，抑制病理性脂质过氧化反应对神经膜的毒性作用，清除氧自由基，进一步稳定细胞膜结构及功能。促进神经细胞膜上Na+-K+ATPase和Ca2+-Mg2+-ATPase活性，减轻神经细胞水肿，提高脑病新生儿清醒度和日常生活能力；GM1能促进神经轴突生长和轴突形成，恢复神经支配功能，改善神经传导，促进脑电及其神经电生理指标的恢复，促使神经再生功能，GM1对损伤后继发神经退化有保护作用，阻止神经细胞凋亡，长期应用会起到持久显著效果，GM1能提高局部脑组织灌注，改善脑缺血、缺氧，增加能量代谢，GM1对脑病新生儿精神运动发育有显著促进作用，这些就构成GM1治疗缺血缺氧性脑病的理论基础。

亚低温

亚低温对缺血缺氧性脑损伤保护作用的机制可归纳为：①降低脑细胞代谢和减少细胞毒素聚集。亚低温降低了脑对葡萄糖和氧的代谢速率，减轻了缺血期间ATP的丢失和乳酸堆积，阻断或延长继发性能量衰弱的发生，从而进一步降低细胞毒素（如兴奋性神经递质、钙离子、自由基、一氧化氮、炎症介质等）大量聚集，起到保护神经和减轻神经元调亡的作用；②抑制神经元调亡，低温降低代谢率达到保护作用，但并不能完全解释其作用机制，越来越多的证明亚低温通过调控P53、BCL-2、Bax以及天冬氨酸蛋白酶等凋亡相关基因的表达，抑制细胞凋亡而达到神经保护作用；③其他神经保护作用，亚低温还可以保护血脑屏障，减轻脑水肿；改变遗传信息的传递，促进蛋白质合成的恢复，减少脑细胞结构蛋白的破坏，促进脑细胞结构和功能的恢复；减轻弥漫性轴索的损伤；改变脑缺血后各种酶的活性，减轻缺血性神经元损伤；调节损伤后钙调蛋白激酸Ⅱ和蛋白激酸的活性，促进缺血再灌注后期蛋白质的合成。

促红细胞生成素（EPO）

促红细胞生成素最初是从肾脏中分离出来的能促进晚红细胞系祖细胞存活，增殖，分化而成为正常红细胞的细胞因子，用于治疗慢性肾性贫血。近年来有关EPO对造血系统的作用尤其是脑保护备受关注。目前，EPO对围生期脑损伤的神经保护作用机制尚未完全阐明，但是通认为EPO能通过以下多种途径发挥作用[4]：①抗氧化损伤，脑的缺血再灌注损伤能产生大量的氧自由基，当自由基的堆积超过机体的清除能力时，就会产生一系列的氧化损伤，如神经细胞膜的脂质过氧化，胞内线粒体等细胞器和DNA损伤，最终导致细胞死亡。EPO可以激活细胞内的抗氧化物酶，使超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶和过氧化氢酶等表达上调，清除氧自由基，阻止细胞膜的脂质过氧化，防止细胞凋亡。②阻断谷氨酸的兴奋作用：谷氨酸是哺乳动物中枢神经系统中一种兴奋性氨基酸的神经递质，脑缺血缺氧时的能量代谢障碍导致神经突触间隙的谷氨酸浓度大大增加，大量的谷氨酸可激活突轴后膜上的NMDA受体，使钙通道持续开放，大量持续的钙离子内流导致细胞内钙超载，从而介导神经细胞水肿，坏死。EPO能有效阻止谷氨酸诱导的神经细胞死亡而发挥神经保护作用；③抑制NO的过度合作，目前认为缺血缺氧损伤较轻时神经细胞死亡形式以凋亡为主，严重损伤时神经细胞凋亡则与坏死同时存在。脑内的EPO通过激活抗凋亡基因来抑制缺血缺氧时的神经细胞凋亡。Kumral在HIBD新生大鼠膜型中发现，EPO还可以下调凋亡基因box和DPS的表达来保护神经细胞的活性。此外，EPO与血管内皮生长因子的相互作用可以刺激内皮细胞的有丝分裂，促进血管再生，能减少脑缺血后促炎因子的生成，减轻炎症反应，具有直接的神经营养作用，以上都说明EPO作为一种多效性的细胞因子对围生期和新生脑内发挥神经保护作用。

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