甲状腺干细胞与甲状腺肿瘤干细胞的研究进展

摘要：甲状腺干细胞是一种分布于甲状腺组织内的细胞，具有自我更新以及增殖分化的潜能；甲状腺肿瘤干细胞是一种甲状腺肿瘤组织中分布的与甲状腺干细胞较为相似的细胞，也是甲状腺肿瘤形成的细胞来源。临床研究表明，甲状腺肿瘤干细胞与甲状腺干细胞之间具有密切相关性。

关键词：甲状腺干细胞；甲状腺肿瘤；肿瘤干细胞

甲状腺癌是一种常见内分泌系统恶性肿瘤。诸多研究资料显示，甲状腺肿瘤组织中存在肿瘤干细胞，其与肿瘤发生、发展以及复发具有密切相关性，并且认为其可能源于甲状腺干细胞，这对于甲状腺肿瘤的早期诊治具有重要意义[1]。本文就甲状腺干细胞与甲状腺肿瘤干细胞之间的相关性与研究进展作一综述，以飨读者。

1 甲状腺干细胞

甲状腺干细胞具有自我更新以及增殖分化能力，能够分化出一类或者多类专职细胞。1992年Dumont通过动物研究表明甲状腺中有干细胞或者祖细胞特征性细胞亚群存在。基因表达研究资料显示，这种细胞亚群在甲状腺中具有甲状腺分化抗原，并呈现低水平表达，其表达出的基因与干细胞多能性以及自我更新能力密切相关[2]。

临床根据细胞的增殖潜能将其分为胎儿干细胞、胚胎干细胞以及成体干细胞三类，其中，成体干细胞在人体肝脏、骨髓、胰腺以及脑组织中均有存在；在成人甲状腺中也发现了干细胞。在成人甲状腺中较少出现滤泡再生，但如果滤泡被严重破坏，例如发生亚急性甲状腺炎症时，就会发生滤泡再生，以重建甲状腺滤泡及其上皮细胞。而滤泡的再生以及结构功能稳定性均依靠甲状腺中干细胞的维持[3]。这个过程中有诸多细胞因子的参与，例如血小板衍生生长因子、血管内皮生长因子、表皮生长因子等，这与血细胞和皮肤生理性互补具有较大的相似性。目前，临床研究已报道的甲状腺干细胞主要分为三类：①滤泡细胞祖细胞，源于胚层；②C细胞祖细胞，源于神经嵴；③特殊干细胞，C细胞与滤泡细胞的双潜能祖细胞。临床认为，这三类细胞与造血干细胞一样，反映了甲状腺干细胞池中的三个分化阶段。

临床研究发现，干细胞是维持甲状腺稳定的重要细胞，但其来源可能并非甲状腺自身存在的，而是源于普通的干细胞，其能够以白细胞归巢的形式转移而形成[1]。目前已有研究显示，脊髓间质细胞能够分化成为血细胞，并且能够分化成为肌肉、脑、肝、血管以及心脏内皮。而神经干细胞以及肌肉干细胞能够分化成为血细胞。此外，损伤能够诱发多种干细胞出现损伤病灶朝向归巢现象，干细胞在到达特定组织以后，能够在组织微环境以及特定生长以及分化因子作用下，激活相关基因而出现转化[4]。因此，认为普通干细胞转化过程与甲状腺肿瘤干细胞来源具有一定的相关性。

2 甲状腺肿瘤干细胞

临床研究发现，肿瘤组织中存在具有自我更新能力以及多向分化潜能的肿瘤细胞，且目前已有研究证实其具有肿瘤干细胞样的特性。白血病、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌以及中枢神经系统肿瘤等中均存在肿瘤干细胞，近年来，诸多学者在甲状腺肿瘤中发现了肿瘤干细胞。但有学者发现，非甲状腺肿瘤干细胞也可能引起甲状腺肿瘤[5]。由此可见，从甲状腺肿瘤组织中分离出来的侧群细胞并不一定是甲状腺肿瘤干细胞。但由于目前尚未完全分离并且鉴定甲状腺肿瘤干细胞，故关于甲状腺肿瘤组织中存在的侧群细胞的分离和鉴定对于研究甲状腺肿瘤干细胞仍具有非常重要的价值[6]。

3 甲状腺肿瘤干细胞与甲状腺干细胞之间的相关性

从组织类型特性角度，临床将甲状腺肿瘤分为源于滤泡上皮细胞肿瘤与源于滤泡旁细胞肿瘤（即为髓样癌）两类。其中，前者按照分化程度又能够分为乳头状癌、滤泡状癌以及未分化癌三种类型。临床研究发现，甲状腺球蛋白是甲状腺滤泡上皮细胞的特异性、敏感性标志物，降钙素是滤泡旁细胞的标记物。在不同类型的甲状腺癌中，均存成熟标记物丧失现象，并且不同分化程度的甲状腺癌细胞可同时存在在甲状腺肿瘤中[1]。肿瘤干细胞理论认为，肿瘤形成与发展的根源在于肿瘤干细胞，信号传导通道中的突变与肿瘤的形成具有密切相关性，与胚胎干细胞增殖以及分化相关性信号传导过程与肿瘤干细胞的作用过程密切相关，比如WNT/β-catenin信号通路[3]。因此，甲状腺肿瘤干细胞具有细胞异常分化以及成熟障碍。而甲状腺干细胞分化早期存在成熟障碍，可能出现低分化肿瘤；而干细胞分化晚期出现成熟障碍，可能发生高分化肿瘤。这些现象均能够解释甲状腺肿瘤存在生物学行为以及组织学表型多样性特征[3]。Todaro等[6]认为，未分化癌主要源于胎儿甲状腺细胞中的剩余物质，而并非成熟甲状腺细胞诱导形成，且发现胎儿甲状腺细胞具有与甲状腺干细胞相似的特征以及与甲状腺癌细胞较为接近的基因表达方式。

成人甲状腺细胞的增殖与更新速度非常缓慢，大约5～10年才更新1次，故甲状腺细胞再生现象较为少见。但临床研究发现，在发生严重甲状腺滤泡损伤时，例如甲状腺功能减退以及亚急性甲状腺炎症时，即可发生C细胞以及滤泡细胞再生，并能够与成纤细胞、血管内皮细胞以及巨噬细胞等完成甲状腺滤泡重建[7]。成人甲状腺干细胞承担着维持甲状腺滤泡再生以及平衡的作用，其具有血细胞以及皮肤细胞更新类似作用，并且同时有多种细胞因子参与。这类疾病可导致甲状腺组织原有的微环境出现异常变化，导致甲状腺细胞的再生速度加快，从而增加甲状腺干细胞分化的部位以及绝对数量。与此同时，基因突变概率以及积累也将呈现增加趋势，当达到一定程度时，即可引起普通甲状腺干细胞发生恶变[8]。在多发甲状腺肿瘤中，大部分甲状腺细胞的生长以及功能调控因子均存在不同程度的变化，例如胰岛素样生长因子、血管内皮生长因子、甲状腺激素释放激素等。在正常生理状态下，这类生长以及功能调控因子均能够诱导细胞的分化，并且促进滤泡细胞再生以及甲状腺发育。而当发生基因突变时，发生突变后的甲状腺干细胞多具有沿着原分化途径分化的趋势，但由于基因突变的不断发生以及累积，到达一定程度后其原分化途径则无法继续，进而表现为分化异常或受阻[9]。Klonisch等[10]认为，甲状腺干细胞分化早期如果发生成熟受阻，则甲状腺肿瘤干细胞细胞分化程度将比较低，而肿瘤的恶性程度将会越高，如未分化癌。但在干细胞分化后期发生成熟受阻，则甲状腺肿瘤干细胞分化程度较高，肿瘤恶性度将会较低，多为乳头状癌和滤泡癌。因此，成熟受阻与异常分化是甲状腺肿瘤干细胞最基本的特征。

4 结论

甲状腺干细胞与其甲状腺肿瘤干细胞在理论上具有一定的相关性，如果这种相关性被证实，将对甲状腺肿瘤的临床诊断与治疗产生重大影响。但甲状腺肿瘤细胞中，仅仅有极少量的干细胞存在致瘤性作用。因此，加强对甲状腺干细胞及其肿瘤干细胞的深入研究，发展新的细胞标记手段，彻底分化并且纯化肿瘤干细胞，同时了解其分子标记与病理生理特征，对于甲状腺肿瘤的早期诊断以及彻底治疗具有重要意义，值得进一步研究。

参考文献：

[1]赛恒.甲状腺肿瘤干细胞与甲状腺肿瘤治疗：理论与应用[J].中国组织工程研究，2014，（23）：3762-3767.

[2] Zheng X.Doxorubicin fails to eradicate cancer stem cells derived from anaplastic thyroid carcinoma cells： characterization of resistant cells.[J].International journal of oncology，2010，37（2）：307-315.

[3]杨春莲.甲状腺肿瘤干细胞及其生物学特性的研究进展[J].中国医学创新 ，2013，（30）：159-161，162.

[4]兰玲.上皮细胞间质样转化对人甲状腺肿瘤干细胞发生的诱导作用[J].中华医学杂志，2013，93（16）：1261-1265.

[5]关明媚.CD133在未分化甲状腺癌肿瘤干细胞中的作用研究[J].中华临床医师杂志（电子版），2012，6（20）：69-71.

[6]Todaro.Tumorigenic and metastatic activity of human thyroid cancer stem cells[J].Cancer research，2010，70（21）：8874-8885.

[7]王强.甲状腺干细胞及其与甲状腺肿瘤干细胞的关系[J].国际肿瘤学杂志，2009，36（2）：121-123.

[8]常旭.肿瘤微环境通过功能性干细胞因子增强肥大细胞促甲状腺癌生长潜能[J].广东医学，2012，33（12）：1715-1717.

[9]王海威，王家东.甲状腺肿瘤干细胞研究进展[J].现代肿瘤医学，2009，17（7）：1384-1386.

[10]Klonisch T.Thyroid stem cells and cancer.[J].Thyroid，2009，19（12）：1303-1315.

编辑/王海静

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