计算机辅助设计在药物研发中的应用现状探究

【摘 要】计算机辅助药物设计是在计算机技术发展之后，分子生物学、遗传学、信息学、计算机化学等多学科交叉结合后产生的新学科，对现代临床药物筛选与研发具有重要意义。也是现阶段药物设计的重要工具，对临床医疗卫生事业的发展具有重要意义。本文从计算机辅助药物设计概念出现，对计算机辅助药物设计在药物研发中的应用进行浅析。

【关键词】计算机辅助药物设计;药物研发;药物设计

1 计算机辅助药物设计概念

计算机辅助药物设计是现代药物研发的重要手段，以计算机辅助药物设计兴起的一个新学科就是合理药物设计。合理药物设计是一种相对概念，其指的是更有针对性、更有效率地进行药物设计与研发。简单来说，合理药物设计就是遵循一定的规律，从遗传学、分子生物学、计算机化学等多个方面合理分析一种分子的化学活性后对其生物活性、亲和性、药效进行综合分析后设计成药物。相较于传统药物设计而言，计算机辅助药物设计的模式与体系更加完善，是药物研发定性、定量、定向后的结果。

计算机辅助药物设计（简称CADD），是利用计算机化学的基本原理，通过模拟药物在机体内的作用和代谢后分析分子的化学活性后设计出新的药物模型进而实现药物合理开发与设计。虽然CADD出现的时间较短，但自最初构效关系提出到现在计算机辅助药物药物设计也已经经过了40年的历程，在这个过程中也取得了不小的成效，如Indinavir（HIV蛋白酶抑制剂）、唾液酸酶抑制剂、donepezil（老年痴呆症药物）都是计算机辅助药物设计的成果。

2 计算机辅助药物设计的理论基础

CADD是基于分子模拟技术和数理统计方法实现的一种合理药物设计，其融汇了分子力学方法、量子力学方法、蒙特卡罗及分子动力学方法、数值最优化技术等诸多方法，以这些技术与方法为工具也以这些技术和方法为基础，在实际的使用过程中应当根据使用需要进行取舍。通过扬长避短的方式提高药物设计的准确率和命中率，如酶在溶液中的作用机制会涉及到自由能、溶剂化能、动力学特性等多个学科，如果依靠人力进行计算需要经过繁冗的数据处理才能得到结果，而这个结果还不一定准确和可靠，但在计算机化学技术介入后，准确、快速、有效地计算这些效应成为一种可能，这也是现阶段药物合理开发、精准开发的重要技术基础。因此CADD的理论基础是多学科较差重叠的，涵盖了分子力学、量子力学、分子动力学、酶学、生物化学、遗传学、信息学、计算机化学等多学科理论。

3 计算机辅助药物设计的方法

现阶CADD主流方法有两种，分别是配体小分子药物设计和靶点结构药物设计，两种药物设计方法的思路上存在较大差异。

3.1 配体小分子设计

配体小分子设计时一种针对未知受体结构进行药物分子设计的方法，其是利用定量构效关系和药效团模型的药物设计方法，是一种适合用于先导化合物发现与优化的方法。通过定量构效的方法对化合物的结构信息、理化参数和生物活性进行分析后建立模型，然后通过专门的方法对分子模型的结构和活性间的变化规律进行分析并与数据库中保有信息进行比对，从而发现一种或优化小分子的活性结构和可能结构。这种设计方法是针对于位置受体结构的设计方法，属于一种不定向但定性的药物设计方法，有点类似于传统药物设计中普筛的思路。

3.2 靶点结构设计

与配体小分子设计不同，靶点结构设计面对的是已知的受体，铜鼓哦分析受体结构特征和药物分子间的相互作用来探究药物活性分析的作用和作用效果，从受体和药物分子间的位置和能量匹配识别进行药物设计。但是这种方法具有一定的局限性，首先需要知道目标结构和其分子活性结构，利用数据库筛选从库中找到相似结构进行设计，本质上是一种药物的定向、定性设计，是现阶段合理药物设计的核心思路。

4 计算机药物设计的技术手段

4.1 定量构效关系

前文也提到过定量构效关系，其对CADD的发展具有不可替代的奠基作用。定量构效关系分析时通过数理研究方法来明确化合物活性与分子结构、物理特性之间的变化规律，举个例子来说，衡量毒药有致死量、半致死量的标准，致死量指的是毒药致死的最低剂量、而半致死量指的是半数致死的最低剂量标准，这两种标准实际上就是定量构效关系分析的结果。再比如说对乙酰氨基酚成分具有多种功效，但摄入量不同会有不同的效果，对乙酰氨基酚药物的开发就是利用定量构效关系分析中的数理分析结果。

在CADD中定量构效关系就是通过利用分子的定量构效关系，通过模拟不同量之下分析活性能够产生的效果，从而实现定向的药物开发。

4.2 分子对接技术

分子对接技术也是CADD中重要的技术手段。简单来说分子对接的思路就是通过分析复数种的活性物质几何匹配和能量匹配的过程，推广到药物研究中就是药物活性分析和靶向受体结合的过程。简单来说，就是一种靶向都能够接受特定的活性分析，就像开门一定要用合适的钥匙一样，通过分子对接研究可以知道什么活性物质能够靶向受体实现结合，明确靶向受体的亲和性，从而确定和性物质的作用机制和功效，进而实现药物设计和筛选。

但是在药物研究中，分子对接的锁和钥匙并非刚性，通常一个受体并不一定只会识别并接受一种物质，而是会与多种物质进行结合，但是通常只有一種物质能够与受体实现完美契合，也就是说所谓的“原装钥匙”，但是当机体原装钥匙出现问题时，就需要药物进行替代，不同药物活性分子和受体结合能力不同，也就表现出不同药效。因此在CADD中实施分子对接，需要处理好两个问题，首先就是对接位置问题，找到最容易实现对接的受体，也就是最好用的锁。其次就是效率问题，找到原装钥匙之外的最好配匙。这就需要大量的建模和分析，因此是一种很依赖与计算机验算能力的药物设计技术手段。

4.3 分子动力学模拟

分子动力学模拟是CADD不同于其他药物设计技术的关键之处，通过计算机建模后可以模拟活性物质的分子动力学特征，从而实现药物效能分析。同时随着计算机技术的不断成熟和发展，分子动力学模拟技术也不断成熟和完善。和其他两种CADD设计技术手段相比，分子动力学模拟技术就是一种更加稳定和完善的药物设计技术方法，其是定性、定向、定量合理药物设计的典型代表。

首先，分子动力学模拟能够在时间尺度上对分子进行动力学分析，可以模拟活性分析进入机体后到完全代谢的全过程，从而明确活性分析的效能和持续时间，这是一种药物设计定量研究。

其次，分子动力学模拟中可以通过模型观察到活性分析的代谢情况、能效发挥以及性质变化，比如一种活性分析进入机体后先经过哪里与哪种酶进行作用，然后代谢成什么物质等，这些都可在分子动力学模拟中实现，从而明确活性物质的作用机制和作用效果，这是一种药物设计定性研究。

此外，分子动力学模拟中可以明确受体和活性分子的对接情况，以及活性分析能够与什么受体进行对接亦或者受体能够与什么活性分子进行对接，从而明确对某个受体有作用效果的活性分析有哪些亦或者明确一种活性分子对什么受体有作用效果，从而明确活性分子功效或受体亲和情况，这是一种药物设计的定向研究。

参考文献

[1]陈培栋，房利勤.阿立哌唑与利培酮对老年痴呆患者行为障碍及认知功能的影响研究[J].山西医药杂志，2017，46（3）：334-336.

[2]汪思斌.老年痴呆伴有高血压患者抗高血压临床用药疗效及安全性分析[J].健康前沿，2018，27（1）：117-118.

[3]余圆圆，陈钧.微波炮制白果对APP/PS1转基因老年痴呆小鼠学习记忆能力的影响[J].中成药，2018，40（1）：1-7.

[4]余娜.护理干预联合盐酸多奈哌齐治疗老年痴呆的疗效观察[J].中国生化药物杂志，2017，37（10）：342-343.

[5]张冬英，杨嘉敏，刘华等.老年痴呆病人照顾者心理弹性与照顾负担的相关性研究[J].全科护理，2018，16（32）：3969-3973.

[6]谭向红，宋志彬，王珲等.多奈哌齐联合基础治疗对老年痴呆患者病情延缓及SOD、MDA水平的影响[J].西部医学，2017，29（8）：1118-1121.

作者简介

尚佳锌（1996-），男，河北省邯郸市人。大连理工大学本科在读。

推荐访问： 探究 药物 计算机辅助设计 现状 研发

---