血管瘤药物治疗的现状

伍尚敏　综述，鲁开化　审校

脉管性疾病包括血管瘤和脉管畸形二大类，是来源于血管或淋巴管的肿瘤或畸形。前者具有以内皮细胞增生和细胞密度增高为特征的增生期和消退期，后者是胚胎血管发生过程中的结构异常，其内皮细胞分裂率正常。脉管性疾病多见于婴儿出生时或出生后不久，但有60％～70％的血管瘤可能在8岁前消退，其余随年龄增长逐渐扩大。因目前对血管瘤的增殖及消退机制不甚明了，治疗上尚无针对性强的措施。本文就目前血管瘤的药物治疗现状结合近年来的文献做一综述。

1　目前临床用于治疗血管瘤的药物

1．1皮质类固醇激素：近年来发现糖皮质激素对多种细胞的增殖有抑制作用，其生物学效应是通过糖皮质激素受体(glucocorticoid receptor，GR)介导的，即激素和受体结合形成激素-受体复合物后，与靶基因中的糖皮质激素反应元件相互作用，进而促进或抑制基因表达，最终产生生物学效应。由于GR是介导糖皮质激素作用的关键因素，因此，其表达水平可直接影响靶细胞对糖皮质激素的反应性。体外细胞培养研究表明糖皮质激素能显著抑制血管瘤血管内皮细胞的增殖。俞松等研究发现在活的裸鼠体内的移植血管瘤瘤体内，注射曲安缩松前血管内皮细胞生长因子(vascular endothelial growth fac—tor，VEGF)高表达，注射后VEGF表达逐渐减弱，与此同时，观察到移植血管瘤也逐渐萎缩消退，提示外源性糖皮质激素可能是通过GR介导，抑制VEGF分泌，阻碍血管内皮细胞增殖，促进血管瘤消退。此外，糖皮质激素还可直接抑制雌激素受体的活性，从而使雌激素作用减弱而达到治疗目的。

国内、外应用皮质类固醇激素治疗血管瘤已有40多年的历史，取得了较好疗效。给药途径主要有两种：①口服给药：目前国内比较认同的治疗方案是口服泼尼松(3．0～5．0mg／kg，总量不超过50mg)，隔天晨起顿服，共服8周(第1～8周)，第9周减量1／2，第10周服10mg／次，第11周服5mg／次，第12周停服，完成1个疗程。如需第2、3个疗程治疗，可间隔4～6周重复。在治疗期间同时服用维生素A、D、B、C及钙片，可有效减少或预防副作用的发生。值得注意的是并非所有增生期血管瘤对其有效，第一个疗程治疗无效者，不应继续治疗，可选择其他治疗方法；②瘤腔内局部注射给药：邵菊萍等采用醋酸确炎舒松A局部注射治疗小儿口腔颌面部血管瘤60例，获得了满意疗效。进一步研究证明醋酸确炎舒松－A可使瘤体内血管内皮细胞分裂指数和DNA复制减少，新生毛细血管形成受到抑制，导致瘤体萎缩。根据多数报道，90％以上的患者在用药后2～4周内肿瘤停止生长或开始退化。Bennett等制定严格的纳入标准和排除标准，对自Medline数据库检索到的200篇相关文献中的10篇文献共184例患者进行Meta分析发现：泼尼松平均剂量2．9mg／(kg·d)，平均用药1．8个月后减量，其有效率达84％。郑家伟等从中文数据库中检索到7篇相关文献，累计治疗患者877例。泼尼松平均剂量2．1mg／(kg·d)，平均有效率为91．33％。分析文献，由于用药方案及评价标准不一，有效率差别甚大(39％～100％)。若严格按照文献纳入及排除标准进行调整，90％的有效率是可信的。

激素治疗的副反应包括满月脸、水牛背和向心性肥胖、生长阻抑、胃肠道刺激症状及溃疡、水电解质紊乱、血压增高、血尿糖增高、行为障碍及免疫抑制等。长期应用会产生感染、肥厚梗阻性心肌病等较严重的并发症。采用短效的倍他米松联合长效的去炎松做瘤内注射治疗血管瘤，可减少全身用药的副反应，其疗效与全身用药类似。

1．2二苯氧胺：婴儿增殖期皮肤草莓状血管瘤血清雌二醇水平增高，瘤体组织有丰富的雌激素受体，可能与血管瘤的发生与发展有关。三苯氧胺(ta－moxifen，TAM)为三苯乙烯类选择性雌激素受体拮抗剂(antiestrogen，AE)，是目前最常用的雌激素受体拮抗剂，对血管瘤有治疗作用。三苯氧胺在体内的一些代谢产物被认为也同样具有活性，甚至超过TAM本身。这样，TAM的某些代谢途径可能不是药物的代谢失活而是代谢激活的过程，几个代谢产物被认为是有雌激素拮抗作用，其中4－羟基TAM虽然量少，但其与雌激素受体(estrogen receptor，ER)的亲和力达到TAM的20～30倍。洪莉等报道外用三苯氧胺治疗草莓状血管瘤，能有效抑制瘤体生长，促进其进入稳定期和消退期，缩短自然消退过程。这一临床初步观察支持血管瘤雌激素－受体学说，亦提示三苯氧胺是治疗血管瘤的潜在新药。

1．3抗肿瘤药物

1．3．1平阳霉素／博来霉素：平阳霉素(pingyangmycin，PYM)是由平阳链霉素产生的博来霉素(bleomvcin，BLM)类细胞毒性糖肽抗肿瘤抗生素，可与铁的复合物嵌入DNA，引起DNA单链和双链断裂(但不引起RNA链断裂)，抑制肿瘤DNA的合成和细胞有丝分裂，促进癌细胞变性坏死。增生性血管瘤由血管内皮增生所致，因此在血管瘤的瘤腔内注射此药后可迅速影响血管内皮细胞代谢，抑制细胞增生，使血管内皮细胞回缩、破碎、血小板粘着、变性坏死并纤维化，导致血管腔闭塞，最终使血管瘤消退。平阳霉素尚可引起血管内皮化学刺激作用，引起无菌性炎症、血管闭塞，因此可用于治疗血管畸形因素引起的海绵状血管瘤，对混合性血管瘤治疗效果好。

平阳霉素可通过静脉注射、肌肉注射、肿瘤内注射或动脉插管等方式给药，以肿瘤内注射给药最为多见。平阳霉素注射前30min口服非那根，首次将平阳霉素2mg以生理盐水3m1+2％利多卡因1～2ml溶解，穿刺瘤体见回血后，将药物注入。以后每次以平阳霉素8mg同前行瘤腔内注射，直至瘤体消失。每2周注射1次，3～5次为一个疗程。对于局部注射激素2次治疗无效的血管瘤，改局部注射平阳霉素／博来霉素往往有效。肿瘤消退后复发时再注射同样有效，年龄越小，疗效越明显。马永全等应用平阳霉素治疗单纯性海绵状血管瘤病例928例，有效率98．7％。林建英等用平阳霉素治疗头颈部毛细血管型、海绵状及混合性血管瘤132例(155个瘤体)，随访6个月～8年，毛细血管型、海绵状和混合性血管瘤的治愈和基本治愈率分别为84．0％、88．5％、76．1％，发热反应为8．33％。博来霉素／平阳霉素注射后常引起过敏及发热，注射局部皮肤反应较重，长期使用后肺毛细血管内皮细胞损伤而引起间质性肺炎和肺纤维化，价格昂贵，不作为首选。

1．3．2沙培林：沙培林(Sapylin)是免疫赋活型抗肿瘤免疫治疗药物，是经青霉素处理的β溶血性链球菌SIP1722低毒株的冷冻干燥制剂。研究证实，沙培林与瘤细胞直接接触，通过阻碍细胞合成DNA、RNA、

蛋白质或使蛋白质变性及细胞崩解，直接杀伤肿瘤细胞，激活宿主细胞免疫功能，提高T细胞和NK细胞活性：调节T细胞亚群，使CD／CD₄及CD₄／CD₈上升，是较理想的生物应答调节剂。沙培林可迅速抑制血管内皮细胞增生，促使血管瘤局部产生炎症反应，破坏血管畸形内上皮层，产生免疫反应性无菌性炎症，导致血管瘤和血管畸形萎缩硬化。治疗过程中可能出现发热、局部注射部位红肿、灼热、胃肠道反应等症状，据报道认为是免疫反应性无菌性炎症。偶见白细胞减少及肺炎样症状，需定期胸透及查血常规。沙培林注射前需经青霉素皮试阴性后，以2kE(1kE相当于0．1Mg的干链球菌加2700U的青霉素)沙培林溶解在5～10ml生理盐水中，作瘤体内注射。以注射后血管瘤变苍白、饱满，深部血管瘤瘤体肿胀或明显为止，1次／周，每次最大剂量不超过2kE，4次为1个疗程。注射4周后如仍有残留肿瘤，可追加注射。

1．4 H_１受体阻滞剂：异丙嗪为H₁受体阻滞剂，若在皮下注射，会因化学刺激造成局部组织坏死。异丙嗪注入血管瘤组织可产生无菌性炎症而达到治疗目的。苏万寿报道了32例用异丙嗪局部注射血管瘤的患者，全部治愈。用法为0．025％异丙嗪注射液与注射用水各1ml穿入瘤体缓慢注射至血管瘤颜色变浅，注射后轻揉血管瘤使药物均匀渗透瘤体，纱布包扎。主要副作用为嗜睡，注射一次未能治愈，可再次注射。

1．5硬化剂：硬化剂种类繁多，包括5％鱼肝油酸钠、尿素、33％高渗氯化钠、50％葡萄糖、20％水杨酸钠、50％奎宁乌拉坦、沸水、无水酒精、消痔灵液、十四烷基硫酸钠等。硬化剂治疗的并发症包括过敏反应、中毒反应、皮肤粘膜坏死、遗留瘢痕以及感觉或运动神经功能障碍等。

1．5．1消痔灵：消痔灵系中药五倍子、明矾等有效成分制成的药物，早期用于痔疮的治疗，具有局部致炎作用强、产生炎性栓塞及纤维化程度高等优点。将其注入瘤体后，可迅速损伤血管内皮细胞、致细胞凝集、蛋白凝固、血栓形成、管腔栓塞、组织纤维化，从而阻止瘤体生长，使瘤体缩小，甚至完全消失。除局部有轻、中度的肿胀反应外，无其他不良反应。注射方法是常规消毒后于瘤体表面进针，注射剂量至瘤体微显苍白。付兆臣等通过用免疫酶技术检测10例正常人、10例血管瘤患者治疗前及8例消痔灵局部注射1个月后外周血清中VEGF的浓度，发现10例患者血清中VEGF浓度明显高于正常组，8例患者经消痔灵注射1个月后血清中VEGF与正常组无差别。周昌龙等用消痔灵治疗海绵状血管瘤18例，有效率达72．2％。

1．5．2鱼肝油酸钠：鱼肝油酸钠系鱼肝油中提取的不饱和脂肪酸钠盐。鱼肝油酸钠注入瘤腔后，引发血管内膜炎，同时迅速与钙离子结合形成钙皂，诱导血小板聚集，促进血栓形成，闭塞管腔，迅速瓦解瘤体组织，使瘤体组织短时间内坏死脱落。注射时疼痛明显，偶有过敏反应，后期局部瘢痕生成。有时可引起组织器官等严重坏死，因此，对于颌面部等重要部位的硬化治疗应慎重操作。利用鱼肝油酸钠的直接化学杀伤作用，破坏瘤腔的血管内皮细胞，有效率达85．54％～100％。

1．6药物介入治疗：动脉插管注射尿素、平阳霉素治疗头面部巨大海绵状血管瘤和混合性血管瘤，可使动脉强烈收缩，内膜增厚，并在短期内闭塞，本法对葡萄酒色斑也有较好疗效。术前进行血管造影，同时可配合栓塞治疗，把导管经股动脉插到动－静脉瘘区附近的血管，至各个主要的交通动脉注入与估计静脉口径相当的栓塞剂。成功栓塞可减轻症状及手术中的出血，也是一种重要的辅助治疗。

1．7抑制血管生成的化学药物

抑制血管生成的化学药物其作用是间接的，仅能影响调节肿瘤血管生成的微环境，并且效果变异很大。化学药物因副作用较大，应谨慎使用。

1．7．1干扰素：干扰素(interferon，IFN)是近年来治疗血管瘤的一种新尝试，其机理可能为：①诱导细胞凋亡。研究表明，干扰素能抑制核转录因子NF-xB和激活蛋白酶－1(AP—1)的活性，并能增强肿瘤坏死因子诱导细胞凋亡；②抑制血管内皮细胞生长因子的释放及碱性成纤维细胞生长因子转录和在血管瘤中的合成：③与细胞表面的特异性受体结合调节免疫应答，诱导能调节细胞活性的蛋白质合成，抑制血管内皮细胞增生和迁移。

干扰素治疗血管瘤的不良反应表现为消化、造血、神经系统的一系列症状。大多数会出现一些流感样症侯群，如低烧、肌痛、头痛、厌食、腹泻及血清转氨酶水平升高，中性粒细胞减少症，偶尔出现视网膜棉絮状渗出点。另有研究显示，干扰素对未发育完全的中枢神经系统有不良影响。患者用药后高烧期出现癫痫发作，甚至引起痉挛性双瘫，导致患者双下肢运动功能障碍。多数学者认为副作用是短暂可逆的，在停药后症状可自行消失，但也有学者认为某些神经毒性症状是永久的。故在应用干扰素治疗血管瘤时应特别注意神经毒性反应。虽然干扰素治疗血管瘤取得了较满意的临床效果，但因其副作用明显，限制了其在临床上的应用。

1．7．2其他：白细胞介素12(IL-12)作为一种细胞因子，通过诱导IFN-y的活性，促使内源血管生成抑制因子干扰素诱导蛋白－10(IP-10)产生肿瘤坏死因子-α(TNF-α)及转化生长因子-β(TGF-β)，在高浓度时对血管生成起抑制作用。

2　有待开发应用于治疗血管瘤的药物

血管瘤发病机制的研究表明与血管形成有关，故理想的治疗是应用血管发生抑制剂控制瘤体的增长。血管生成抑制因子血管抑素、内皮抑素和抗人VEGF单克隆抗体等，具有毒副作用小、特异性强等优点，有着广泛的应用前景。

2．1血管抑素(angiostatin)：是纤溶酶原的一个特异片段，相当于其98～440氨基酸残基的区域，是第一个被发现的肿瘤源性的肿瘤血管生成抑制因子，可与只存在于内皮表面的特异性粘附受体如整合蛋白avB3相互作用，从而阻断由其介导的VEGF、bFGF、TGF-α等促内皮细胞增生和血管生成作用的共同通路，从而抑制血管的生成。

2．2内皮抑素(endostatin)：位于胶原XⅧ的C末端球状区(NCl)的一内源性片段，是胶原XⅧ的酶解产物，对内皮细胞具有高度特异抑制作用。它的直接靶点为瘤周新生毛细血管的内皮细胞，对其他细胞及正常静止的內皮细胞无抑制作用。它能引起内皮细胞凋亡，显著降低bcl—2和bcl－XL抗凋亡蛋白质，抑制肿瘤血管内皮细胞的增殖和迁移，从而抑制肿瘤新生血管形成，抑制多种肿瘤的生长和转移。

2．3血小板因子－4(PF-4)：作为天然有效的血管生成抑制因子，可使aFGFR受体下调，阻断bFGF和VEGF与其受体的结合，体外可抑制内皮细胞的增殖以及毛细血管的形成。

3　小结

目前国内、外仍没有一种药物或治疗手段能根治各种类型的血管瘤，药物治疗需结合激光、冷冻或手术等多种治疗手段。开发更加安全有效的血管瘤治疗药物是当前研究的重要课题，有待于医学和药学工作者的不断摸索，可望有更加特异性的血管形成抑制剂用于血管瘤的治疗。

编辑／李阳利

注：本文中所涉及到的图表、注解、公式等内容请以PDF格式阅读原文。

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