单克隆抗体药物在结直肠癌中的应用与进展

摘 要：近几年，在结直肠癌的临床治疗过程中，单克隆抗体药物得到了广泛应用，针对单克隆抗體药物的研究，也成为学术界的热门话题。本文在对单克隆抗体药物的作用机制和应用现状进行综述的基础上，总结了关于该类药物在结直肠癌临床应用中的研究进展，以期为相关人士提供借鉴和参考。

关键词：单克隆抗体药物；结直肠癌；靶细胞

0 前言

结直肠癌是全球第三大最常见的恶性肿瘤，根据世界卫生组织国际癌症研究署发布的数据，全球每年新诊断为结直肠癌的病例超过136万[1]。尽管结直肠癌的治疗方法有所进步，但对于经过现有治疗（化疗、联合/或靶向治疗）后仍出现疾病进展的大多数晚期患者而言，仍面临无药可选的状况。这种情况下，新型治疗药物的出现则成为民众的普遍期望。近年来，以表皮生长因子受体EGFR、血管内皮生长因子因子VEGF和人表皮生长因子受体2等为靶点的靶向治疗为广大晚期结直肠癌患者带来了福音。目前，FDA已批准了几种适用于结直肠癌的靶向药物[2]，例如Eli Lilly的Cetuximab和Amgen的Pantiumumab。在以往的治疗过程中，单克隆抗体药物实现了科研试剂向生物药的转变，对免疫性疾病和肿瘤疾病的治疗具有重要价值。抗体实际上是一种免疫球蛋白，抗体的研究进程决定了疾病诊断的效力。基于此，本文就单克隆抗体在结直肠癌治疗中的应用进行综述。

1 单克隆抗体药物概述

1.1 作用机制

①阻断作用：现阶段，临床上所采用的单克隆抗体药物大多基于自身免疫机能完成免疫调节工作，通过对受体和配体间的相互作用产生抑制，进而实现对疾病的有效防控。部分单克隆抗体药物通过阻断病原体的活性，降低病毒对机体造成刺激，从而取得较为长远的治疗效果[3]。临床研究表明，在生长因子的持续作用下，为肿瘤细胞的生长和分化奠定了有利的前提条件，这部分生长因子通常会参与到肿瘤细胞的浸润过程中，加速单克隆抗体药物与受体的结合，抑制这部分生长因子的活性，使其自行灭亡。例如，贝伐单抗作为单克隆抗体药物的典型药物，能够实现对血管内皮生长因子的有机结合，实现对血管生成速率的抑制，从而实现对病灶转移的有效防范[4]；②信号传导作用：部分应用于抗肿瘤的单克隆抗体药物，借助于恢复效应因子的作用，能够启动信号机制，进而实现对肿瘤细胞毒效应的获取。单克隆抗体药物能够实现对肿瘤细胞生长的诱导，从而完成信号传递功能[5]；③单克隆抗体药物对肿瘤治疗的靶向作用在于产生肿瘤特异性反应物，借助于免疫系统中的活化因子，实现对反应物的彻底清除[6]。

1.2 应用现状

单克隆抗体药物主要包含抗肿瘤单抗药物、抗肿瘤单抗偶联物以及治疗其他疾病的药物[7]。肿瘤细胞表层的抗原和受体是单克隆抗体药物的主要靶点，利妥昔单抗是最早应用于肿瘤治疗过程中的单抗药物。抗肿瘤单抗偶联剂主要由单克隆抗体药物和放射性核素等药物构成，通过使抗肿瘤单抗偶联物作用于病灶部位，能够促进药效最大限度的发挥，且有助于降低药物对脏器的毒性，形成肿瘤杀伤效应的有力保障。单抗具有较高的优势，不仅能够实现对肿瘤性疾病的治疗，对感染性疾病、过敏性疾病和免疫性疾病也具备良好的干预效果，适用性较为广泛，且发生异源性反应的几率较低。

2 单克隆抗体在结直肠癌中的临床应用

2.1 抑制血管生成的靶向治疗

新生血管生成数量增加是诱发肿瘤的决定性因素，尽管新生血管能够在一定程度上增加机体的供氧量，为营养输入提供途径，但也为肿瘤细胞的侵入和转移提供了有利条件。因此，临床医学界已经将治疗的重点放在抑制新生血管生成上。有学者在研究中指出，与正常机体相比，直肠癌患者体重的血管内皮生长因子水平处于较高水平，这也为治疗工作提供了指导思路。现阶段，抑制血管内皮生长因子的研究已经成为靶向治疗的要点[8]。

2.1.1 贝伐单抗

贝伐单抗是典型的人源化单克隆抗体药物，此抗体是IgG1型，是第一个被应用于抑制血管内皮生长因子的单抗药物，通过将血管内皮生长因子作为靶点，实现与内源性血管内皮生长因子的有机结合，促进其分裂，从而降低新生血管的形成速率，实现对营养供应和氧气供应的有效阻断，产生良好的抗肿瘤效果。现阶段，贝伐单抗已经被作为结肠癌的一线治疗药物来使用。有学者在研究中分别采用甲酰四氢叶酸和贝伐单抗治疗结肠癌患者，结果显示，采用贝伐单抗治疗的患者，临床疗效较高，死亡发生率相对较低。张斌在研究中将转移性直肠癌患者分为两组，一组采用伊立替康+安慰剂治疗，另一组采用伊立替康+贝伐单抗治疗，结果显示，采用伊立替康+贝伐单抗治疗的患者，生存期明显长于另一组患者[9]。杨健选取晚期结肠癌患者入组研究，将贝伐单抗、卡培他滨和伊立替康作为主治药物，结果显示，患者的治疗有效率在65.00%以上，中位生存期平均为13～22个月，提示贝伐单抗对晚期直肠癌具有较高的干预价值，具有较高的推广可行性[10]。

针对贝伐单抗在治疗过程中可能诱发的不良反应，临床医学人士认为其不良反应主要集中于血栓、蛋白尿、胃肠道反应和高血压等方面，部分患者在治疗的过程中会出现口腔溃疡和胃肠穿孔等不良反应。

2.1.2 PTK787

PTK787属于选择性酪氨酸激酶抑制剂，通过抑制酪氨酸激酶，能够有效阻断血管的生成，从而产生对直肠癌的治疗效应[11]。

2.1.3 塞来昔布

塞来昔布的主要成分--环氧合酶能够实现对肿瘤细胞增殖的有效抑制，进而降低肿瘤细胞的粘附性，实现对前列腺素免疫机能的合理调节，对直肠癌治疗的愈后质量起到了重要的干预作用。罗拥政选取晚期直肠癌患者入组研究，分为对照组和实验组，对照组实施FOLFOX4治疗方案，实验组在此基础上联合应用塞来昔布进行治疗干预，结果显示，采用塞来昔布治疗的患者，其生活质量评分相对较高，3年生存率相对较高。

2.2 针对EGFR的靶向治疗

EGFR是一种常见的跨膜糖蛋白，又名ErbB1、Her1，属于ErbB家族，其配体主要为转化生长因子、β-细胞素以及表皮生长因子等类型。EGFR配体与EGFR结合后，EGFR被激活，主要的信号通路有RAS-RAF-ERK-MAPK、PI3K-AKT、JAK-ATAT通路，这些通路促进细胞DNA的合成、迁移粘附，进而实现对细胞增殖和分化的刺激，为肿瘤的形成和恶化提供驱动力。临床实践证实，基因扩增和突变是引发EGFR表达水平出现异常的重要因素，EGFR水平异常升高会导致肿瘤细胞结构的重组，加速直肠癌的病情发展。张世雄指出，65%以上的晚期直肠癌患者，其EGFR表达水平明显高于健康个体，同时，若晚期直肠癌患者的预后质量不佳，还容易导致EGFR水平异常状况的进一步加剧。因此，需要借助于EGFR的靶向治疗，实现对肿瘤细胞的有效抑制。

2.2.1 酪氨酸激酶抑制剂

在直肠癌的治疗过程中，常见的酪氨酸激酶抑制剂主要包括厄洛替尼和吉非替尼两种类型，尽管以上两种药物的药效已经得到了学术界的充分肯定，但其治疗成功率仍有待进一步考证。有学者指出，通过使吉非替尼作用于直肠癌患者体内，有助于提升提升患者病情的稳定性，防范其进一步发展。但有学者对这一研究结论提出了不同的意见。王辰指出，单纯使用吉非替尼治疗直肠癌不具备显著的疗效，若能够联合应用吉非替尼和化疗方法，则能够显著提升患者疾病对药物的反应率。厄洛替尼现已成为胰腺癌的一线治疗药物，对直肠癌也具有一定的治疗效果，但随着厄洛替尼反应率的增加，其产生的毒性反应也会随之增加，因此，在应用此类药物进行治疗的过程中，还需谨慎使用。

2.2.2 抗EGFR单克隆抗体

与天然抗体相比，西妥昔单抗对EGFR具有较高的亲和性，能够产生对直肠癌细胞活性的有效抑制，其作用机制已经得到临床学术界的充分肯定。在II期试验过程中，伊立替康联合西妥昔单抗联合治疗，有助于实现对晚期直肠癌患者的直接作用，对提升患者的反应率大有裨益。某学者选取52例未接受化疗的直肠癌患者入组研究，结果显示，西妥昔单抗的治疗有效率较为有限，据此可认为，应促进伊立替康和西妥昔单抗的联合应用，提升直肠癌患者对一线治疗的反应率，防控低镁血症及胃肠道反应的发生。

帕尼单抗也属于EGFR单抗的范畴，是IgG2型，与西妥昔单抗的作用机制具有一致性，能够实现对肿瘤表皮因子生长的有效阻断，具有较强的半衰期。然而，与西妥昔单抗相比，帕尼单抗在治疗方面仍存在一定程度上的差别。帕尼单抗是完全人源化的单克隆抗体，有助于促进直肠癌患者中位生存期的充分延长。丛宇婷的研究证实，通过将帕尼单抗作用于直肠癌患者体内，其反应率与西妥昔单抗组患者相对比，具备明显的优势。但是皮肤毒性是帕尼单抗最常见的用药不良反应，可能与帕尼的作用机制有关，第二常见不良反应是腹泻。

3 结论

目前国内开展的EGFR靶点的抗体类或大分子蛋白药物的临床试验刚刚进入I期临床研究阶段。针对直肠癌患者的治疗，为了防范患者疾病的进一步发展，提升患者的生存期，应重视并加大单克隆抗体药物的应用力度，提升患者对药物的反应性，形成临床疗效的重要保障。

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