胰岛素新型非注射给药方法的研究

摘要：随着新技术和新工艺的发展，胰岛素非注射给药系统的研究发展迅速，从而将给长期蒙受注射痛苦的糖尿病患者带来福音。本文重点综述了胰岛素口服、鼻腔、肺部和口腔等非注射给药系统的研究进展。

关键词：胰岛素；发展；非注射给药途径；糖尿病治疗

作为第一个真正有效的抗糖尿病药物，胰岛素已经走过了80多年的历程。胰岛素（INS）是目前治疗胰岛素依赖型糖尿病（IDDM）的主要药物，属多肽类药物，分子量大，半衰期短，脂溶性差，不易透过生物膜，长期以来一直以注射给药为主，不仅用药不便而且会出现注射部位炎症，硬结等副作用及耐药性。静脉和皮下注射是胰岛素最早、最经典的用药途径。目前Ⅰ型糖尿病和晚期的Ⅱ型糖尿病患者就是靠皮下注射胰岛素来维持生命。而对于糖尿病患者发生急性并发症（如酮症酸中毒）或需要输注葡萄糖时就必需在补液中加入胰岛素，这样既可以补充液体提供能量，又不致使血糖上升。

由于皮下注射有痛苦，静脉注射又不适合患者血我使用，为此，国内外学者一直致力于INS非注射给药剂型的开发与研制，如口服、鼻腔、肺部、口腔制剂等，并已在这些方面作出了一些成绩。现就近年来的有关研究动态做一简要综述。

1口服给药

游离的INS口服无效是由于①INS易被胃肠道中的酶水解失活，②INS 分子量大超过6000，很难透过胃肠道上皮细胞，③肝脏首过效应。因此需要对INS加以保护及促进吸收才能使口服成为可能。目前常用的技术手段和剂型如下。

1.1制成微囊、毫微囊或纳米颗粒 Damage等报道分别给予大鼠口服12.5和50 In/Kg INS微囊，可分别降低血糖水平至50%～60%，达6 d和20 d。对糖尿病模型大鼠及糖尿病狗依次不同剂量一次口服氰基丙烯酸酯包裹的INS微囊，可维持1～3 w的降糖效果，INS可在小肠各部位吸收，其吸收大小顺序为：回肠>空肠>12指肠>结肠。杨彩哲等[1]也报道给糖尿病大鼠一次口服120 In/Kg的氰基丙烯酸酯毫微囊乳液，给药后第1d血糖下降，第2 d降至正常，维持正常血糖3 d，降糖幅度达90%。

张强等[2]用氰基丙烯酸酯包裹INS，制成INS毫微球，比较了INS溶液皮下给药和INS毫微球口服的降糖效果，结果表明INS毫微球口服后降血糖速度低于皮下给药，但作用持续时间较长，血糖水平相对较为稳定，相对生物利用度为7.58%。之后[3]又改进了配方，比较两种INS毫微球的降糖作用，其生物利用度分别为27.8%和28.56%。毫微球增加INS吸收的机制已明确的有两点：一是<500 nm的Np可以在肠道的派尔淋巴集结（peyer"spatches）中累积，并以完整的结构通过淋巴结集中的M细胞，将药物释放到循环中去，其次是由于INS分子结合于毫微球，INS受到NP的保护，与蛋白水解酶的接触机会大大下降，从而增加了吸收的机会。

段明显等[4]证明大部分INS分子（80%）是通过共价结合方式与形成的NP紧密相连，处于包裹颗粒的表面，对蛋白水解酶的降解有一定抵抗作用，且证明了包裹颗粒被消化道直接吸收的可能性。

1.2制成脂质体 修志龙等[5]将INS包封脂质体内，体外实验INS与脂质体结合或混合后均能抗胃蛋白酶、胰蛋白酶和a-糜蛋白酶，小鼠口服用卵磷脂或磷脂酰肌醇包制的直径为20～100 nm的INS脂质体后呈现的生物有效性约为皮下注射的50%。实验表明卵磷脂-胆固醇（7∶2）配比包封INS降糖效果较好。

1.3制成乳剂、微乳 Cortes公司开发了INS微乳制剂，其水相中停驶INS及蛋白酶抑制剂，油相中停驶胆固醇，磷脂和游离脂肪酸，口服后药物可被肠上皮细胞吸收，按1 Iu/Kg剂量给3例患者服用，血糖均明显下降[6]。吴琼珠等[7]将INS制成复乳，给小鼠灌胃进行降糖实验研究，在3组糖尿病小鼠中，第1、2组分别给予701 Iu/Kg的复乳和INS水溶液，第3组皮下注射2.51 Iu/Kg的INS生理盐水溶液，结果发现第1、2组在给药后40 min内血糖差异显著，且复乳组与注射组疗效相当。孔艳[8]将50UINS与200 mg甘氨胆酸（SGC）、300 mg脂肪酸制成去溶剂化乳剂，给家兔口服结果显示SGC与硬脂酸对INS的吸收有明显的协同作用，且棕榈酸的协同作用大于硬脂酸和脂肪酸。

1.4结肠定向给药 Saffran等选用能被结肠微生物降解的偶氮化合物对胰岛素微丸进行包衣，并加入水杨酸类做吸收促进剂，结果发现，微丸口服后可有效避免胃及小肠的酶破坏，顺利进入结肠上部，衣层降解药物释放吸收，并产生明显的降糖作用[15]。

1.5增加口服INS制剂吸收的措施 可通过包肠溶衣（Eudragit L-100），加蛋白酶抑制剂（如胆酸钠）和黏膜促吸收剂（10%的水杨酸盐），提高生物利用度。

2鼻腔给药

鼻黏膜内血管丰富，黏膜上蛋白酶含量也比胃肠道中的少，减少了INS被酶破坏失活，提高了药物的生物利用度。许多药动力学研究表明鼻黏膜吸收INS的机制与体内内源性的INS释放极为相似，为鼻腔INS给药提供了理论依据。

鼻腔给药需要加入吸收促进剂，如胆酸盐、月桂醇酯等才能增加吸收效果。这些吸收促进剂可暂时改变鼻腔黏膜的通透性，从而提高药物吸收率。William等以牛磺二褐霉酸钠为吸收促进剂，制成的INS滴鼻液、液体喷雾剂及粉末气雾剂相对同剂量静脉给药的生物利用度分别为5.7%、37.4%、37.8%。认为粉末气雾剂是最佳剂型，其达峰时间为5～15 min，维持疗效90 min，且粉末的固体状态有利于INS的化学稳定性。

陈春霞等[9]以1%甘珀酸钠为吸收促进剂，制成INS气雾剂给糖尿病大鼠鼻腔给药，60 min血糖下降约50%，并维持疗效达3 h。刘素筠[10]以氮酮为透皮促进剂，大鼠鼻黏膜给予停驶1%氮酮的INS溶液均有显著降糖作用，说明氮酮可促进INS透过鼻黏膜屏障，且降糖作用持续时间长。

Schipper等发现DM-β-CD对INS溶液在兔和大鼠鼻腔给药的促进性有显著不同，大鼠给药出现了显著的INS吸收，并伴发有强烈的低血糖反映，而在兔身上则表现不明显，说明β-CD衍生物对不同物种表现出不同效应。另一方面当鼻腔给予含DM-β-CD的粉末剂时，兔的血糖浓度最大降低50%，粉末给药绝对生物利用度是13.4%，而溶液剂为1.1%。

Pollion等发现皂树皂甙及其衍生物也有促进INS大鼠鼻腔吸收的作用，而且这种作用是剂量依赖性的。Takenaga等发现当INS与苯乙烯磺酸钠阴离子型树是或苯乙烯-二乙烯苯聚合物非离子树脂混合后兔鼻腔给药，呈现出吸收增强的作用，而聚丙烯非离子树脂和考来烯胺阳离子树脂不具有促吸收作用。

Ando等发现豆甾醇混合物（SS）和类固醇糖苷混合物（SG）分别对INS的兔鼻腔吸收也有促进作用。体外研究表明SS和SG对兔鼻腔黏膜的脂质有一定作用。Callens等考察了鼓式干燥蜡质玉米淀粉（DDWM），麦芽糖糊精和Carbopol 974p不同配比对INS兔鼻腔黏膜吸收的影响。结果表明，在制得的INS粉末中DDWM（5%）和Carbopol 974p（10%）促吸收效果最好，而且随Carbopol 974p的含量下降，促吸收效果也下降。目前，美国已有INS鼻用制剂上市，商品名为Nazlin和Zorolin Nasal。

3肺部给药

肺泡的总面积大，肺泡壁很薄，通透性良好，蛋白酶活性低于胃肠道，不存在首过效应，所以经肺吸收可能成为大分子药物吸收入全身循环的一条途径。但同时肺部给药也存在一些问题，比如需要特殊的给药装置，给药剂量和实际吸入剂量不准确，长期使用对肺部的安全性问题一直未受重视等。目前已报道的多种肺内给药系统，如脂质体，微球等，因脂质体主要由磷脂组成，而磷脂是肺泡表面活性剂的重要组成部分，所以脂质体特别适合于肺内控释给药。

沈赞聪等[11]研究了以氰基丙烯酸树脂为载体的INS微球（INS-NP）经大鼠肺部给药后的降血糖作用。其肺给药的相对生物利用达到59.2%，与INS溶液相比，INS-NP经大鼠肺部给药后能明显延长其血糖下降时间，作用时间达12h以上，有显著的缓释作用。

4口腔给药

在San Francisco举行的2000年Drug Delivery System会议上，加拿大Generex公司报道的胰岛素口腔喷雾剂引起了广泛的关注。该制剂经口腔喷雾后，通过口腔颊侧的粘膜吸收，10min内胰岛素开始起效。目前该制剂正在美国和加拿大进行临床试验，下一步的临床试验拟于今年底在英国和意大利进行。该制剂虽尚未得到FDA的批准，但据称已经收到FDA较有利的答复。Generex公司申报的商品名在美国将为Oralgen，在加拿大则为Oralin.

5经眼给药

滴眼剂是一种简便易行的剂型，INS主要通过眼结膜和鼻泪管黏膜吸收进入体循环而达到降糖效果。一般眼内容量少，INS作用时间短，生物利用度低，因此人们致力于研究能INS作用时间的滴眼剂，并选择刺激性小滴眼剂。Yung等选用生物相容性好，理化性质稳定且可生物降解的明胶海绵作骨架制成INS眼内给药装置，该装置含5 mg INS和20 ug的Brij-78作吸收促进剂，经兔眼给药后，2 h血糖下降约50%～62%，且维持时间达4～6 h，是普通滴眼剂的10倍。

6结论

近年来，对INS的非注射途径给药研究虽取得一些进展，但面临的困难仍然很多，黏膜吸收促进剂的选择及如何降低刺激性仍是个问题。而且目前为止，报道的生物利用度最高为59.2%，相对来说较低，因此在这方面尚无突破性的进展，还需进一步深入研究开发，寻找合适的给药途径及剂型。

参考文献：

[1]吴琼珠.平其能胰岛素非注射给药途径的研究进展[J].解放军药学学报，2000，16（1）：28-30

[2]吴琼珠，平其能，刘国华，等.小鼠口服胰岛素复乳后降血糖效果的实验研究[J].中国医药工业杂志，1990，21（10）：445.

[3]段明星，乐志操，马红，郑昌学.氰基丙烯酸酯包裹胰岛素纳米颗粒的结构[J].中国药学杂志.1999（01）

[4]陈春霞，秦建华，余伟均.鼻用胰岛素气雾剂的实验研究[J].中国药理学通报，1997，（06）.

[5]严汉英，龚为棣，王柯.胰岛素滴眼液实验研究进展[J].中国医药工业杂志，1995，（10）.

[6]杨彩哲，张忠兵，胡家露，等.胰岛素毫微囊口服制剂的制备及其对实验性糖尿病的治疗作用[J].第四军医大学学报，1994，（01）.

[7]吴琼珠，平其能，刘国华.小鼠口服胰岛素复乳后降血糖效果的实验研究[J].中国医药工业杂志，1990，（10）.

[8]李静.胰岛素口服制剂的研究进展[J].医药导报，2008，（07）.

[9]王静，尹世玉，龚晓玲.胰岛素非注射给药途径研究进展[J].护理研究，2007，（11）.

[10]高宇航.小议胰岛素非注射给药的主要途径与方法[J].黑龙江科技信息，2007，（08）.

[11]蔡乐，朱珠.非注射途径胰岛素制剂的研究进展[J].中国药科大学学报，2007，（02）.

编辑/肖慧

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