聚乙二醇干扰素α—2a联合利巴韦林治疗不同年龄慢性丙型肝炎患者的临床效果

[摘要] 目的 探讨聚乙二醇干扰素α-2a联合利巴韦林治疗不同年龄慢性丙型肝炎患者的临床效果。 方法 回顾性分析2010年1月～2014年1月本院收治的慢性丙型肝炎患者83例，根据年龄的不同将其分为<60岁组（n=43）和≥60岁组（n=40）。两组患者均给予聚乙二醇干扰素α-2a联合利巴韦林治疗，观察比较两组的治疗效果及不良反应发生情况。 结果 治疗48周后，<60岁组患者的快速病毒学应答（RVR）率（65.1%）、早期病毒学应答（EVR）率（72.1%）、治疗结束时病毒学应答（ETVR）率（69.8%）、持续病毒学应答（SVR）率（51.2%）均高于≥60岁组（分别为50.0%、57.5%、87.5%、40.0%），差异有统计学意义（P<0.05或P<0.01）；两组复发率、无效率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。<60岁组患者中性粒细胞、血小板、血红蛋白下降率明显低于≥60岁组，差异有统计学意义（P<0.05或P<0.01）；两组患者主要不良反应为恶心、呕吐、乏力、脱发不适症状，且<60岁组恶心、呕吐、乏力的发生率低于≥60岁组，差异有统计学意义（P<0.05）。 结论 老年慢性丙型肝炎患者抗病毒疗效较差，药物不良反应发生率较高，治疗上仍存在一定的难度，针对老年患者制订安全有效的抗病毒治疗方案，对于降低肝硬化、肝癌的发生率至关重要。

[关键词] 慢性丙型肝炎；不同年龄；聚乙二醇干扰素α-2a；利巴韦林

[中图分类号] R512.6+3 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2014）12（a）-0079-04

慢性丙型肝炎（chronic hepatitis C，CHC）是由丙型肝炎病毒（HCV）感染引起的慢性肝脏疾病，是一个重要的全球卫生问题。至今，有（130～210）亿人或2.2%～3%的世界人口受到HCV感染[1-2]，在中国，HCV的流行率约为3.2%[3]。CHC可导致肝脏的慢性炎症，若不及时治疗，可发展为肝纤维化和肝硬化，甚至肝细胞癌。每年约35万人死于与HCV感染相关的肝脏疾病[4]，且随着年龄的增长，CHC患者发展为肝硬化的比例越来越高，因此及时有效地阻断肝纤维化可在很大程度上阻止疾病的恶性发展。本研究探讨聚乙二醇干扰素α-2a联合利巴韦林治疗CHC的临床效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2010年1月～2014年1月本院收治的83例CHC患者，其中男54例，女29例，年龄17～68岁，平均（45.2±1.6）岁。CHC的诊断及分型符合中国2004年版《丙型肝炎防治指南》和欧洲肝脏研究学会的《丙型肝炎指南》的相关标准。确诊后两组患者均给予聚乙二醇干扰素α-2a联合利巴韦林治疗。病例排除标准：年龄<18岁或>70岁；合并甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、戊型肝炎病毒、人类免疫缺陷病毒感染；合并肿瘤、自身免疫性疾病；合并酒精性肝病、药物性肝病、肝硬化等其他临床诊断的肝损害性疾病；妊娠或哺乳期妇女；正在接受治疗的患者。根据年龄的不同将其分为<60岁组（n=43）和≥60岁组（n=40）。其中<60岁组男30例，女13例；年龄18～57岁，平均（29.13±10.44）岁；丙氨酸氨基转移酶（ALT）为（88.44±5.67） U/L；体重指数（BMI）为（57.04±10.70） kg/m2；HCV RNA为（6.10±1.91）×102拷贝/ml；HCV基因型1型33例，2型10例；感染途径：血液28例，吸毒5例，性接触6例，其他4例。≥60岁组男24例，女16例；年龄60～69岁，平均（60.59±5.31）岁；ALT为（89.21±7.10） U/L；BMI为（55.22±9.65） kg/m2；HCV RNA为（6.15±1.54）×102拷贝/ml；HCV基因型1型35例，2型5例；感染途径：血液30例，吸毒2例，性接触5例，其他3例。两组患者的性别、ALT、BMI、分型感染途径等一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法

所有患者均给予聚乙二醇干扰素α-2a（购自上海罗氏制药有限公司，国药准字：J20070055）135 μg/周或180 μg/周（体重≤65 kg者135 μg，体重>65 kg者180 μg）；同时联合利巴韦林（四川百利药业有限责任公司，国药准字：H51023510）800～1200 mg（体重≤65 kg者800 mg，65 kg<体重<75 kg者1000 mg，体重≥75 mg者1200 mg），每日分次口服，疗程为48周。如果停药后24周，出现持续病毒学应答（sustained virological response，SVR）则继续进行抗病毒治疗。根据患者的血常规结果进行用量调整，同时，根据不良反应给予药物减量、延长给药间隔时间、暂停治疗及对症支持治疗等处理。若出现白细胞减少者给予升白细胞药，如地榆升白片、硫酸锌口服溶液、复方阿胶浆等口服，严重者中止治疗。对于血红蛋白降低的患者，若血红蛋白<100 g/L需减少聚乙二醇干扰素α-2a的用量；若血红蛋白<80 g/L，需提前停药。减量或停药后，血红蛋白水平可迅速恢复正常，也可给予利血生片、氨肽素片等药物以帮助其快速恢复治疗前水平。对于少数患者下降幅度大者，需暂时停药后，给予成分输血或应用重组人白细胞集落刺激因子后才可恢复正常。对于食欲不振、恶心、干呕的患者给予甲氧氯普胺、健胃消食片、多酶片等药物，同时加强保肝治疗，如甘草酸单胺、还原型谷胱甘肽等。出现皮疹者，给予抗过敏药物和局部用药治疗。严重脱发者，给予何首乌片口服。

1.3 观察指标

观察两组患者的肝功能、血常规、血脂、血糖、腹部彩超、心脏彩超及心电图。治疗开始后第1个月，每周查肝功能、血常规、血糖及心电图，以后每月检查1次，持续6个月，之后每3个月检查1次。分别在治疗第2、4、8、12、24、48、72周进行HCV RNA定量检测，观察并记录治疗48周后两组患者血常规各指标水平、治疗效果及发热、恶心、乏力、脱发等不良反应发生情况。

1.4 疗效评价标准

①快速病毒学应答（rapid virological response，RVR）：治疗4周时血清HCV RNA转阴；②早期病毒学应答（early virological response，EVR）：治疗12周血清HCV RNA阴性或定量检测降低两个对数级以上；③治疗结束时病毒学应答（the end of treatment virological response，ETVR）：治疗结束时定性检测HCV-RNA阴性；④SVR：治疗结束至少随访24周时定性检测HCV RNA阴性；⑤无效：治疗结束时血清HCV RNA滴度较治疗前无变化；⑥复发：治疗结束时定性检测HCV RNA阴性，但停药后HCV RNA又变为阳性[5]。

1.5 统计学方法

采用SPSS 13.0统计学软件进行数据分析，计量资料用均数±标准差（x±s）表示，采用t检验；计数资料用率（%）表示，采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效的比较

治疗48周后，<60岁组患者RVR、EVR、ETVR、SVR的比率均高于≥60岁组，差异有统计学意义（P<0.05或P<0.01）；两组复发率及无效率比较，差异无统计学意义（P>0.05）（表1）。

2.2 两组患者血常规各指标及不良反应发生情况的比较

<60岁组患者中性粒细胞、血小板及血红蛋白下降发生率明显低于≥60岁组，差异有统计学意义（P<0.05或P<0.01）。两组患者主要不良反应为恶心、呕吐、乏力、脱发，且≥60岁组恶心、呕吐、乏力的发生率高于<60岁组，差异有统计学意义（P<0.05）。≥60岁组有2例患者因血红蛋白及白蛋白明显降低，不能耐受，治疗24周后终止治疗（表2）。

3 讨论

HCV是于1989年发现的一种单正链RNA病毒，主要通过血液传播。目前，关于丙型肝炎的发病机制人们普遍认为是多因素共同作用的结果，其中免疫应答是最为重要的因素，如持续存在的HCV抗原通过Toll样受体诱导天然免疫细胞激活，树突状细胞的抗原提呈功能缺陷，肝脏免疫耐受环境及Treg细胞增多等，但具体致病机制目前尚未阐明。HCV的传播途径类似于艾滋病，因此献血者、吸毒人群、血液透析患者及性工作者也是HCV感染的高危人群。有研究对HCV感染的危险因素进行分析发现，HCV感染的危险因素依次为输血史、手术史、静脉注射吸毒史、性伴侣为静脉吸毒者、性病史[6]。本次研究中由血液传播途径感染的患者，<60岁组占65.1（28/43），≥60岁组占75.0%（30/40），均占较高比例。

关于CHC的治疗，目前国外有报道直接抗病毒药物如蛋白酶抑制剂和聚合酶抑制剂可能会提供更有效的治疗方案，但患者的临床研究并不包括足够数量的患者来证明≥60岁的这个年龄段的卓越的功效。有研究发现，聚乙二醇干扰素α-2a联合利巴韦林治疗老年HCV感染患者具有较低的SVR率及较高的治疗中断率，甚至第一代蛋白酶抑制剂与不良反应高度相关，尤其在老年患者[7-10]。因此对于老年患者的治疗，尤其>70的老年患者，显得非常棘手，尤其在很多国家，HCV逐渐老年化，该病在老年人中的流行率远高于年轻人，因此迫切需要对CHC老年患者的治疗效果及不良反应进行分析，以帮助临床治疗决策的制订。目前，聚乙二醇干扰素α-2a对CHC能起到明显抑制HCV复制的作用，是丙型肝炎抗病毒治疗的首选药物[11]。有研究发现，年龄的差异性使得治疗有效率存在明显差异[12]，老年CHC患者抗病毒疗效较差，药物不良反应发生率较高[13]。

本研究结果发现，聚乙二醇干扰素α-2a联合利巴韦林治疗48周后，<60岁组患者SVR率（51.2%）、ETVR率（76.4%）、EVR率（72.1%）、RVR率（65.1%）均高于≥60岁组（40.0%、87.2%、57.5%、50.0%），差异均有统计学意义（P<0.05或P<0.01），提示非老年CHC患者的治疗效果明显优于老年患者。Claudia等[14]研究发现，老年CHC患者相对较低的SVR率是由于其并发症的质量而不是并发症的数量以及高度肝纤维化导致的较高的病毒无应答率所致。聚乙二醇干扰素α-2a联合利巴韦林抗病毒治疗如同其他化学治疗，存在较多不良反应，其中最为重要是骨髓抑制，其原因是干扰素介导的细胞增殖抑制作用对骨髓造血细胞产生影响。研究表明，干扰素能够诱导引起骨髓抑制的集落形成单位成熟，主要表现为外周血白细胞（中性粒细胞）和血小板减少，因此患者治疗过程中应每周复查血常规，若有减少，可通过调整用药剂量或重组人粒细胞集落刺激因子，患者一般均可迅速恢复正常。此外，由于白细胞降低，患者的免疫力也随之降低，极易合并感染。脱发是CHC抗病毒治疗常见的并发症，一般发生在治疗后期，出现明显的或暂时性脱发症状，停药后头发会恢复如初，以减轻患者的心理负担。本研究中，<60岁组患者脱发率为39.5%，与≥60岁组（40.0%）比较，差异无统计学意义（P>0.05）。

本研究通过比较聚乙二醇干扰素α-2a联合利巴韦林治疗的43例年龄<60岁及40例年龄≥60岁CHC患者的临床疗效及不良反应发生情况发现，无论是临床疗效还是不良反应发生情况，≥60岁组患者均较<60岁组差，究其原因可能有以下几方面：老年患者多合并基础疾病，全身健康状况较差，免疫功能衰退，清除病毒能力下降，且组织器官功能减退，代谢率低下，对治疗的耐受性较差。本研究中，≥60岁组多数患者通过合理、及时地调整药物应用剂量及对症支持治疗完成了整个疗程的治疗，然而仍有2例患者因血红蛋白及白蛋白明显降低，不能耐受，治疗24周后终止治疗。本研究中，老年患者出现中性粒细胞、血红蛋白下降等不良反应较多，但并未出现各器官系统感染症状，通过及时有效地对症处理后，不良反应均得到有效控制。在CHC治疗中存在一些影响抗病毒治疗效果的因素，包括患者和医生两方面的因素，从本次研究所选对象的一般资料可见，患者因素主要包括肥胖（BMI>28 kg/m2）、大量饮酒且治疗期间仍然继续饮酒、胰岛素抵抗、脂肪肝，年龄较大不能耐受聚乙二醇干扰素α-2a或利巴韦林治疗、依从性差等；医生方面的因素有诊治水平、诊治时机的选择、不良反应的处理及药物的调整等[15]。本研究中，患者均出现不同严重程度和不同类型的不良反应，医生均给予及时有效的对症处理，但仍有2例老年患者因无法耐受治疗而终止治疗。

综上所述，老年CHC患者抗病毒疗效较差，药物不良反应发生率较高，治疗上仍存在一定的难度。因此针对老年患者制订安全有效的治疗方案，对于降低肝硬化、肝癌的发生率至关重要。

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（收稿日期：2014-09-18 本文编辑：郭静娟）

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