百令片联合α—硫辛酸对糖尿病早期肾病炎症、氧化应激状态及肾功能的影响

[摘要] 目的 探讨百令片联合α-硫辛酸对早期糖尿病肾病的影响。方法 45例糖尿病早期肾病患者随机分成对照组（23例）及试验组（22例），均给予基础治疗，同时对照组给予α-硫辛酸 0.6 g/d，试验组给予α-硫辛酸 0.6 g/d联合百令片6.75 g/d，疗程12周；观察两组空腹血糖（FSB）、餐后血糖（PSB）、糖化血红蛋白（HbA1c）、血肌酐（SCr）、24 h尿白蛋白含量、24 h尿微量白蛋白排泄率（UAER）、肾小球率过滤（GFR）、超敏C反应蛋白（hs-CRP）、白介素6（IL-6）及超氧化物歧化酶（SOD）等指标的变化。结果 两组治疗后FSB、PSB、HbA1c较治疗前無明显改变（P>0.05），试验组治疗后SCr水平较治疗前下降（P<0.05），GFR得到改善；两组治疗后24 h尿白蛋白含量、UAER、hs-CRP及IL-6均较治疗前显著降低（P<0.05），且试验组下降较对照组更明显，差异有统计学意义（P<0.05）；两组治疗后SOD水平均较治疗前升高（P<0.05），且试验组升高更为明显，差异有统计学意义（P<0.05）。结论 百令片联合α-硫辛酸可改善糖尿病早期肾病患者的炎症及氧化应激状态、保护肾功能。

[关键词] 百令片；α-硫辛酸；炎症；氧化应激；糖尿病肾病

糖尿病肾病（diabetic kidney disease，DKD） 目前已成为糖尿病患者最常见的慢性微血管并发症，也是导致终末期肾病的主要原因。肾形态的特征和功能改变，如肾小球反渗透法、肾小球和肾肥大，尿白蛋白排泄增加，基底膜厚度和系膜扩张与细胞外的积累基质蛋白质如胶原、纤连蛋白和层粘连蛋白的增加。国内上海一项基于糖尿病并发症的研究报道了930例II型糖尿病患者，微量蛋白尿和大量清蛋白尿的发生率分别为22.8%和3.4%[1]。糖尿病与心血管疾病行动研究（ADVANCE）已证实即使在相同的降糖、降压条件下，亚洲的II型糖尿病患者总肾脏事件的发生风险比经济发达地区（白种人为93. 4%）高出73%[2]。目前，DKD的具体病因仍不十分明确。血清脂质升高、吸烟、膳食蛋白的数量及来源均为DKD发生的风险因素[3-4]。研究表明，炎症机制及氧化应激是糖尿病肾病发生、发展的关键因素[5-6]。慢性高血糖增加氧化应激，大幅改变蛋白质和脂类的结构和功能，引起糖氧化和过氧化反应。活性氧能够调控免疫因子信号通路。活性氧的增加可以增加炎症细胞因子的生产，同样的，炎性细胞因子的增加可以刺激生产的自由基[7-8]。因此抗炎及改善氧化应激状态可能成为治疗糖尿病肾病的有效措施。因此该研究观察百令片联合α-硫辛酸对糖尿病早期肾病患者炎症、氧化应激及肾功能的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2015年5月—2016年2月在该院确诊为糖尿病早期肾病（DKD）的45例患者纳入研究；所有入选患者均签署知情同意书，该研究方案经医院伦理委员会批准。入选标准： ①符合1999年WHO糖尿病诊断及分型标准的糖尿病诊断标准，以及2014年版《中国糖尿病肾病防治专家共识》[9]；②DKD采用Morgensen分期[8]，所有患者在入组前均测定24 h尿微量白蛋白排泄率（UAER），入组标准为20～200 μg·min/L，即第Ⅲ期；排除标准： ①排除存在各种糖尿病急性并发症、糖尿病大血管并发症、糖尿病其他微血管并发症、糖尿病神经病变的患者；②排除近3个月内有急性心脑血管疾病、感染性疾病、肿瘤、血液病、风湿病、肝肾功能不全、外伤及大手术者；③排除原发性肾脏疾病；④排除入组前近6个月有应用阿司匹林、血管紧张素转化酶抑制药、血管紧张素受体拮抗药及他汀类药物史的患者。

1.2 分组

45例早期DKD患者随机分为对照组和试验组，对照组23例，其中男12例，女11例；平均年龄（50.4±8.1）岁，病程（6.2±3.1）年；试验组22例，其中男11例，女11例；平均年龄（51.2±10.6）岁，病程（6.6±3.9）年。两组性别、年龄、病程、血糖、糖化血红蛋白、血肌酐等方面差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.3 方法

对照组和试验组患者均予糖尿病肾病饮食，适量运动，均常规采用胰岛素强化方案控制血糖，空腹血糖<7.0 mmol /L，餐后血糖<10 mmol/L，对于合并高血压患者用钙离子拮抗剂和（或）α受体阻滞剂将血压控制血压稳定于130～140 mmHg/80～90 mmHg；试验组口服百令片（国药准字Z20080187、0.45 g/粒， 含冬虫夏草菌粉0.2 g）2.25 g/次，3次/d，并联合α硫辛酸片（国药准字H20100152、规格：0.3 g/粒）治疗，0.3 g/次，2次/d；对照组只服用α硫辛酸片，0. 3g/次，2次/d。两组均连续服用12周。

1.4 观察指标

主要研究终点为24 h尿白蛋白、UAER、肾小球滤过率（GFR）[10-11]在两组治疗前后的变化。次要研究终点为hs-CRP、SOD及IL-6水平在两组治疗前后的变化。两组患者均于治疗前及治疗后采晨起空腹肘静脉血进行分析。糖化血红蛋白（HbA1c）采用ha-8160全自动糖化血红蛋白分析仪检测；FBS、PBS、hs-CRP、血肌酐（SCr）、根据24 h尿白蛋白、UAER（根据24 h 尿蛋白计算）采用罗氏全自动生化分析仪进行检测；用羟胺法检测超SOD水平。采用酶联免疫吸附法（ELISA）检测 IL-6水平。

1.5 统计方法

使用SPSS 13.0 统计学软件，计量资料试验前后FBS、PBS、HbA1c，24 h尿白蛋白含量、UAER、hs-CRP、IL-6及SOD水平差值符合正态分布以表示，采用t检验，两样本均数的比较采用两独立样本t检验，两样本均数治疗前后的比较采用配对t检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 結果

2.1 两组治疗前后血糖、HbA1c的比较

两组治疗前后FBS、PBS、HbA1c水平差异无统计学意义（P>0.05），说明两组患者血糖控制情况均良好，两组肾功能改变情况基本不受血糖改变情况的影响，具有可比性。

2.2 两组治疗前后24 h尿白蛋白含量、UAER、SCr水平及GFR比较

治疗后两组24 h尿白蛋白含量、UAER均降低，与该组治疗前相比差异有统计学意义（P<0.05）， 且治疗后试验组较对照组下降更明显，差异有统计学意义（P<0.05）。试验组治疗后SCr水平较治疗前下降，差异有统计学意义（P<0.05）。两组治疗后GFR得到改善，百令片治疗组变化较对照组更显著。见表2。

2.3 两组治疗前后hs-CRP、IL-6及SOD水平的变化

两组治疗后hs-CRP及IL-6水平均较治疗前下降，差异有统计学意义（P<0.05），但试验组下降更明显，差异有统计学意义（P<0.05）；两组治疗后SOD水平均较治疗前升高（P<0.05），但试验组升高更明显，差异有统计学意义（P<0.05），见表3。

3 讨论

DKD是严重的糖尿病微血管并发症之一，也是临床上终末期肾脏疾病最常见的病因；其发病机制多认为与炎症、氧化应激、遗传易感性、血流动力学改变、胰岛素抵抗、与糖代谢紊乱、细胞因子的作用等有关[12]。该研究发现两组经过12周治疗后FBS、PBS、HbA1c水平差异无统计学意义，提示两组血糖控制稳定，排除血糖控制差异对肾功能的影响，但试验组治疗后肌酐水平较对照组下降，且差异有统计学意义；治疗后两组GFR得到改善，且治疗组更显著；无论对照组还是试验组经过12周治疗后，尿白蛋白排泄率水平均较治疗前下降，差异均有统计学意义；试验组治疗后较对照组治疗后尿白蛋白排泄率水平下降更明显（P<0.05），提示百令片联合α-硫辛酸对治疗2型糖尿病早期肾病效果更显著，两者具有协同作用。

DKD患者体内氧化应激水平及炎症水平常有显著升高。hs-CRP是一种敏感的特异性炎症标志物，反映了慢性炎症的程度，其水平高低可与糖尿病肾病损伤程度平行；hs-CRP的下降提示血管病变的减轻[13- 14]。IL-6是重要的促炎症细胞因子，在许多疾病中表达水平升高，促进炎症的发生及疾病的进展[15]。研究发现IL-6促进系膜细胞增殖、增加纤连蛋白表达、扰乱细胞外基质动态系膜和足突细胞水平和增加内皮渗透性。近期有研究报道IL-6与糖尿病肾病患者的肾小球基底膜增厚有关[16]。血清超氧化物歧化酶（SOD）是种特异性地清除氧自由基，是防御内外环境中超氧离子损伤的重要酶，构成机体对自由基损伤的第一道防线，SOD是放映肾脏及机体氧化应激状态的重要指标。动物实验及临床研究证实给予抗氧化治疗可有效地延缓DKD的发生和发展[17]；24 h尿尿微量白蛋白是目前临床上早期诊断糖尿病肾病重要指标，而检测患者尿微量白蛋白排泄率则是快速检测患者尿微量白蛋白的主要方法之一，尿白蛋白排泄率水平升高是进展为终末期肾病的高危因素及标志[18]。肾小球率过滤的变化也是DKD特征性变化之一。该研究应用百令片联合α-硫辛酸可以有效改善DKD的肾功能。

该研究也探讨了两种药物保护糖尿病早期肾病的可能机制进行初步探讨。α-硫辛酸的重要药理作用是抗氧化应激，能够直接清除氧自由基并减轻入球小动脉内皮细胞、肾小球基底细胞受到的氧化损伤[19]。该研究通过对对照组的观察发现，使用硫辛酸治疗后患者体内的炎症状态及抗氧化状态较治疗前好转，且差异有统计学意义，这与其他研究有一致的结论[20]。百令片是发酵冬虫夏草草菌粉干粉，与天然冬虫夏草相似度高达97.8%，冬虫夏草草菌治疗糖尿病肾病的机制主要包括减轻肾小球高滤过，抑制醛糖还原酶，调节脂代谢紊乱，改善免疫功能、调节组织蛋白酶和胱抑素C平衡等[21-22]；该研究表明百令片联合α-硫辛酸可以明显降低糖尿病肾病患者体内炎症指标hs-CRP及促炎症细胞因子IL-6，并明显升高抗氧化指标SOD，差异有统计学意义，且联合应用两种药物治疗后hs-CRP、IL-6下降程度及SOD升高程度较单用α-硫辛酸效果显著；这提示百令片与α-硫辛酸两种药物联合能有效减轻早期糖尿病患者提示炎症反应、增加机体抗氧化能力来保护肾功能。

该研究表明百令片联合α-硫辛酸可有效降低机体炎症反应、增强抗氧化能力，更好保护糖尿病早期肾病患者的肾功能。

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