子宫内膜异位症实验室诊断研究进展

摘要：子宫内膜异位症发病率不断增高，目前认为腹腔镜检查是诊断内异症的最佳标准，但是此项检查价格昂贵，为有创性，很难用于常规检查。目前已对一些与内异症密切相关的肿瘤标志物、细胞因子及基因等方面进行了广泛研究。现从内异症的发病机制入手，了解与内异症相关的诊断标志物，明确其在实验室诊断方面的意义。

关键词：子宫内膜异位症；实验室检查；肿瘤标志物；细胞因子

子宫内膜异位症（endometriosis，EMS）的发病率逐渐升高。该病所致的盆腔痛、不孕也成为困扰年轻女性的重要原因。由于其病理多型性、多样性，临床症状与体征不符，为诊断带来困难。内异症的研究已涉及免疫学，遗传学等多方面。

1 肿瘤标志物与EMS

1.1 CA125 CA125是200000Da糖蛋白，在宫颈上皮，子宫内膜和盆腔腹膜等上皮组织中均有表达，它的含量与卵巢恶性肿瘤，卵巢上皮性良性肿瘤，子宫腺肌症及内异症等有一定相关性，是目前研究最多的肿瘤标记物。施君等[1]研究发现，CA125水平在Ⅰ期和Ⅱ期子宫内膜异位症基本正常，而在Ⅲ期和Ⅳ期中显著升高；Ⅰ期和Ⅱ期的CA125水平分别与Ⅲ期和Ⅳ期比较差异有统计学意义，Ⅰ期仅为37.5%，而Ⅳ期者为81.25%，且各期之间比较差异有统计学意义。Vicino等[2]对76例卵巢巧囊患者和41例非巧囊卵巢囊肿实施腹腔镜，卵巢巧囊的纤维化越严重，半定量分析行腹腔镜剥除术的正常卵巢组织的卵泡的形态学分级得分越高，由此CA125水平在术前可以预测卵泡丢失情况，曾有报道子宫内膜异位症患者CA125持续不正常，子宫内膜异位症恶变为苗勒管腺癌，血清CA125水平的波动反应了病情及治疗效果，成为判断子宫内膜异位症恶变的指标[3]。

1.2基质金属蛋白酶（MMPS） MMPS是一个高度保守的依赖于锌离子的内切蛋白水解酶家族，可降解细胞外基质的大多数蛋白。在创伤修复、组织重构、肿瘤侵袭和转移过程中起重要作用。李艳等[4]用ELISA方法测定EMS患者血清和腹水中的MMP9及TIMP1的表达，发现血清中的MMP9明显增高，III-IV期患者明显高于I-II期患者，MMP9/TIMP1高于非内异症者，腹水中的MMP9高于非内异症患者，MMP-9能降解基底膜的主要成分IV型胶原，而它的活性可被特异的组织抑制剂TIMP1抑制。Uzan等[5]研究腹膜型、卵巢型、直肠型内异症的金属蛋白酶的表达水平，发现MMP2、MMP3的表达在直肠内异症中都是最高的，在腹膜型和卵巢型表达水平不一，TIMP1的表达与内异症粘连的部位没有关系，TIMP2在腹膜型内异症中最高，直肠型最低。

2 细胞因子

2.1血管内皮生长因子及其受体（VEGF，SVEGFR-1） VEGF是1989年Ferrara等在牛垂体滤泡星状细胞体外培养液中首先纯化出来的糖类蛋白质，是一高度特异性的血管内皮细胞有丝分裂素。目前发现的VEGF可分为四类：VEGF-A，-B，-C和-D。VEGF-A又称为血管通透因子（VPF），是最常见的一种类型。VEGF的主要生物学功能为：1促进有丝分裂和趋化作用（体外促进内皮细胞生长，体内诱导血管生成）2提高微血管的通透性，导致体液和蛋白的渗出。Goteri等[6]回顾性分析28例巧囊患者，通过组织学及免疫组化分析囊壁的VEGF，研究发现血管生成影响卵巢异位囊肿尤其是巨大的双侧异位囊肿，并在囊肿增生过程中促进组织粘连，形成纤维结缔组织。

可溶性血管内皮生长因子受体（SVEGFR-1）由Flt-1胞外域剪接而成，具有可分泌性。SVEGFR-1通过两种途径下调VEGF活性，①直接与VEGF结合，阻断VEGF信号传导而降低其生物利用度[7]。②通过与内皮细胞Flt-1形成同源二聚体，而阻断VEGF与膜表面受体Flt-1的结合，抑制VEGF作用的发挥[8]。Artini等[9]研究血清、腹腔液和囊液中VEGF及SVEGFR-1的含量，发现血清中VEGF，SVEGFR-1在内异症、卵巢囊腺瘤和囊腺癌中无区别。腹腔液中VEGF在内异症和囊腺癌中显著高于囊腺瘤，但二者之间无差别。SVEGFR-1在内异症高于囊腺瘤和囊腺癌，但后二者无差别。

2.2抗内膜抗体（EMAb） 许多抗原都可刺激抗内膜抗体的产生，包括经超声处理的正常妇女的子宫内膜，内异症患者的在位内膜和异位内膜，子宫内膜癌细胞系，内膜腺体和间质细胞等，但是确切的抗原不明。当比较患有内异症的不育妇女与不明原因的不育患者，Randall等[10，11]通过前瞻性多中心研究血清抗内膜抗体含量（EMAb）测定与腹腔镜下诊断内异症的关系，用间接免疫荧光方法测定EMAb与腹腔镜诊断内异症的阳性预测值88%，阴性预测值86%，敏感度87%，特异度87%，说明EMAb测定是一个很好的筛选方法。

2.3其他细胞因子 TNF-a是一种由激活的单核细胞、巨噬细胞、淋巴细胞等产生的高效能的细胞因子，是血管活性因子之一，具有抗肿瘤、免疫调节、炎症介导、细胞毒性、细胞凋亡等作用。TNF-a在子宫内膜异位症与不孕的原因中，它们之间的关系不是非常明确，氧化性应激是可能的机制，在内异症的腹腔液和血清中都发现了升高的活性氧。

3 中性粒细胞及淋巴细胞比值NLR

内异症伴随着腹膜免疫相关细胞功能的改变，可以被认为是一种全身的亚临床炎症。由于免疫相关细胞功能的改变，及腹腔液中活化的巨噬细胞的增多，分泌各种局部产物，例如生长因子和细胞因子。细胞因子的增多和腹水中其他元素的增多伴随着CRP，TNF-a，IL-8等因子的增高。全身的炎症反应伴随着循环白细胞的一种改变，相对的白细胞增多和淋巴细胞减少。

4 遗传学标志物

有很多研究表明基因的改变与子宫内膜异位症有关。Treloar等[12，13]研究了931个澳大利亚家庭和245个美国家庭的同患内异症的姐妹，发现10q26遗传型变异是有显著的易感性。目前很多研究者应用分子生物学技术对内异症展开研究，Zachariah等[14，15]通过实时多聚合酶链反应同步定量测量核DNA的3磷酸甘油醛脱氢酶基因序列和线粒体DNA的ATP合酶-8基因序列，发现轻度内异症患者血浆中无细胞核酸的核DNA的含量明显增高，绘制ROC曲线，诊断敏感度为70%，特异度为87%，表明无细胞核酸可能是诊断内异症的一个非侵入性指标。

综上所述，内异症的发生、发展机制复杂，参与的因素繁多，且相互作用。伴随着EMS的研究已深入到血管生成、免疫反应、遗传等多个领域，大量的实验室标志物被发现和测定。

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编辑/王海静

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