山楂消脂胶囊对非急性期冠心病痰瘀证患者斑块稳定性的干预研究

摘要：目的 观察山楂消脂胶囊对非急性期冠心病痰瘀证患者动脉粥样硬化斑块稳定性的影响。方法 将符合诊断标准的120例非急性期冠心病痰瘀症患者随机分为两组。对照组60例予基础治疗加血脂康，治疗组60例予基础治疗加山楂消脂胶囊。两组均不用他汀类调脂药，疗程6个月。观察急性心血管事件（MACE）发生率，同时，测定治疗前后超敏C反应蛋白(hs-CRP)、同型半胱氨酸（Hcy）、血清基质金属蛋白酶2(MMP-2)、血清基质金属蛋白酶9(MMP-9)等,痰浊证、血瘀证积分以及MACE发生后各指标的变化。结果 治疗6个月后治疗组血瘀证、痰浊证计分（26.53分±6.18分、22.0分±7.35分）较治疗前明显降低，且优于对照组（32.45分±6.12分，33.52分±8.22分，P<0.01）。MACE发生率与对照组比较，无统计学意义（P>0.05）。治疗组可明显降低hs-CRP、Hcy、MMP-2、MMP-9，与治疗前比有统计学意义（P<0.01）。结论 山楂消脂胶囊可通过改善冠心病患者的痰浊血瘀状态，抗炎症反应，降低细胞外MMP-2、MMP-9水平的表达，稳定冠状动脉粥样硬化斑块，减少非急性期冠心病痰瘀症患者MACE的发生。

关键词：山楂消脂胶囊；非急性期冠心病；痰浊证；血瘀证；动脉粥样硬化斑块

中图分类号：R541 R289.5 文献标识码：B 文章编号：1672-1349（2012）01-0015-03

Effect of Shanzha Xiaozhi Capsule on Stability of Atherosclerosis Plaque in Non-acute Phase Coronary Heart Disease with Phlegm-stasis Syndrome

Zhao Huayun,Wang Wenhui,Chen Weiqiang,et alCardiology Department,Foshan Hospital of Traditional Chinese Medicine(Foshan 528000)

Abstract:Objective To investigate the effect of Shanzha Xiaozhi capsule(SXC) on stability of atherosclerosis plaque in patient (pts) with non-acute phase coronary heart disease(CHD) and phlegm-stasis syndrome.Methods One hundred and twenty pts with non-acute phase CHD and phlegm-stasis syndrome were randomly divided into 2 groups:Treatment group (n=60) treated with baseline therapy and SXC and control group (n=60) treated with baseline therapy and Xuezhikang capsule.Major adverse cardiovascular events (MACE),high sensitive c-reactive protein(hs-CRP),homocysteine(Hcy),matrix metalloproteinase-2(MMP-2),matrix metalloproteinase-9 (MMP-9),scores of blood-stasis syndrome and phlegm syndrome were measured before and after treatment.Results The scores of blood-stasis syndrome and phlegm syndrome in treatment group were decreased significantly compared with that in control group (P＜0.01).There was no significant differences of MACE in two groups (P>0.05).After treatment,the levels of serum hs-CRP,Hcy,MMP-2,and MMP-9 in treatment group were all decreased significantly compared with that before treatment (P＜0.01).Conclusion SXC could improve the state of phlegm and blood stasis,relieve inflammatory reaction,lower the expression of extracellular matrix MMP-2 and MMP-9,stabilize atherosclerotic plaque,and reduce MACE.

Key words:Shanzha Xiaozhi capsule;non-acute phase coronary heart disease;phlegm syndrome;blood stasis syndrome;atherosclerosis plaque

冠心病（CHD）的严重程度与痰浊、瘀血程度有明显相关性，血瘀证和痰浊证是胸痹心痛危险证型。冠心病的中医治疗应重视治疗痰和瘀［1，2］。急性冠脉综合征（ACS）是冠心病的急危重证，早期识别不稳定斑块对预防急性心血管事件尤为重要，是冠心病二级预防中的重点和难点。本研究拟观察山楂消脂胶囊对非急性期冠心病痰瘀证患者超敏C反应蛋白(hs-CRP)、同型半胱氨酸（Hcy）、血清基质金属蛋白酶2(MMP-2)、血清基质金属蛋白酶9(MMP-9)等的影响，同时观察急性心血管事件的发生率，以探讨其对冠状动脉粥样硬化斑块稳定性的影响。

1 资料与方法

1.1 诊断标准 参照国际心脏病学会及世界卫生组织(WHO)临床命名标准化联合专题组《缺血性心脏病的命名及诊断》制定标准［3］。参照2002年《中药新药临床研究指导原则》［4］制定。辨证属心血瘀阻证和（或）痰浊壅塞症的患者。

1.2 纳入标准 符合冠心病心绞痛诊断标准及中医证候诊断标准，年龄18岁~70岁，并签署知情同意书者。 排除标准：近两周内发生过急性冠脉综合征或有Ⅳ级劳累心绞痛、高血压难以控制；胰岛素依赖型糖尿病、肝肾功能严重损害、自身免疫性疾病、严重的血液系统疾病、精神病、恶性肿瘤患者；参加其他临床实验的患者；依从性差、随访可能性小的患者；妊娠期或哺乳期妇女等。剔除标准：符合入选标准，但因各种原因未坚持接受治疗的患者。

1.3 临床资料 选择2009年3月—2010年10月在佛山市中医院心血管内科住院或门诊确诊的非急性期冠心病痰瘀证患者。根据随机数字编制随机分配卡并用信封密封，按其进入之顺序拆开序号相同的信封，根据其中卡片规定的分组和方法给

予治疗，分为治疗组及对照组。共完成120例。治疗组60例，男32例，女28例；心血瘀阻证25例，痰浊壅塞证20例，痰瘀互结证15例；年龄62.1岁±15.4岁。对照组60例，男34例，女26例；心血瘀阻证24例，痰浊壅塞证20例，痰瘀互结证16例；年龄60.8岁±14.1岁。两组患者在年龄、性别、辨证分型、病程及其他伴随症等方面比较无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.4 治疗方法 基础治疗：常规运用阿司匹林（拜耳公司） 0.1 g,每日1次；若为支架植入术后患者，服用波立维（塞诺非-安万特公司）75mg 抗血小板至术后12个月；依据病情予相应的β-受体阻断剂、血管紧张素转化酶抑制剂等，并控制好血糖、血压，不加用任何他汀类调脂药。对照组加用血脂康胶囊(药物组成：红曲提取物；北大维信生物科技有限公司，批号：20080611)，2粒，每日两次。治疗组加用山楂消脂胶囊（药物组成：山楂、大黄；院内制剂，粤药准字：Z13140078，批号：20081203，规格：0.35克/粒），2粒，每日3次，疗程均为6个月。

1.5 观察指标 临床症状和体征、凝血五项、心电图，心脏彩超、肝肾功能、血脂常规；血常规、尿常规、大便常规。患者纳入研究时和研究结束后各检查一次。必要时可根据病情变化随时复查。急性心血管事件（MACE）发生率，患者至少每月复诊一次（或电话随访），注意有无MACE，包括严重心绞痛、急性心肌梗死（AMI）、猝死，其诊断标准参考国际心脏病学会和世界卫生组织《缺血性心脏病的命名及诊断标准》。hs-CRP采用免疫速率散射比浊法检测（试剂盒购于Beckman公司）。Hcy用酶标法（ELA）测定。按试剂盒（Diazyme laboratorics,CA.USA）操作程序测定。MMP-2和MMP-9的检测应用免疫组织化学法（试剂购自武汉博士德公司）。血瘀证的计分，按《活血化瘀研究与临床方法》［5］。痰浊证计分按《心脑血管病痰证宏观辨证的计量化研究》［6］标准。以上2~6各指标在治疗前后各检测一次，并在MACE发生后24 h内复查。

1.6 统计学处理 应用SPSS 16.0处理，计量资料采用t检验，方差不齐时用t′检验，同组前后比较时采用配对t检验；计数资料采用校正χ2检验、Fisher精确检验等；率的比较采用四格表χ2检验。

2 结 果

2.1 两组患者MACE发生率（见表1） 与血脂康胶囊对照，治疗组的MACE发生率较对照组有降低趋势，但无统计学意义。两例死亡患者均为急性心肌梗死后24 h内抢救无效死亡。

2.2 两组血清hs-CRP、Hcy 、MMP-2和MMP-9水平及MACE发生后比较（见表2） 经治疗后，两组患者hs-CRP、Hcy 、MMP-2和MMP-9均较治疗前降低，但治疗组Hcy 、MMP-2和MMP-9较对照组更进一步降低（P<0.01）。MACE发生后，各指标较发生前具有明显的升高（P<0.01）。

2.3 两组治疗前后及MACE发生后血瘀证、痰浊证计分值（见表3） 治疗后两组患者血瘀证、痰浊证计分不同程度下降（P<0.01），但治疗组下降较对照组明显（P<0.01）。MACE发生后，血瘀证和痰浊证计分较发生前明显升高（P<0.01）。

2.4 不良反应 60例患者中，有3例服山楂消脂胶囊药后出现大便次数日平均大于4次，减少用量后大便次数正常至（1~3）次，其他无明显不良反应。

3 讨 论

冠心病急性心血管事件的发生与血管内皮损伤、动脉粥样硬化斑块不稳定、破裂、血栓形成关系密切，目前稳定动脉粥样硬化斑块的方法成为研究热点。而中成药中，血脂康是目前偱证医学最多的调脂药物，血脂康富含他汀的多效性血脂调节剂，它具有调整血脂、稳定斑块，可显著降低CHD事件、CHD死亡、非心血管病事件与总死亡的发生率，中国患者长期用血脂康调整血脂安全且有效［7，8］。因此，本文以血脂康为研究对照组，观察山楂消脂胶囊对非急性期冠心病患者的斑块稳定性，结论具有一定的循证医学依据。

炎症在不稳定斑块的发生、演变及破裂过程中起重要的作用，在众多的炎症标志物中CRP被认为与动脉粥样硬化关系最密切，且hs-CRP高度稳定，偏重于反映血管内斑块病变的性质，如炎症反应的强弱，斑块的稳定性［9］。hs-CRP的血清学水平可作为动脉粥样硬化独立的危险因素，其水平增高与斑块稳定性密切相关［10］。Hcy是存在于血浆中的一种氨基酸，Hcy水平与冠状动脉病变支数呈正相关，血浆Hcy升高可引起斑块不稳定、促进血栓形成，影响急脉综合征的发生、发展［11］。Hcy主要是通过致炎症因子、氧化应激及内质网应激、免疫反应等多种细胞机制损伤内皮细胞功能，加速 AS的起始和发展，最终致斑块破裂［12］。

基质金属蛋白酶(MMPs)是一组能降解细胞外基质成分的Zn2+依赖性酶家族，可以在激活状态下降解所有纤维帽内细胞基质，MMPs被认为是影响斑块稳定性的重要因素之一。MMPs家族尤其是MMP-2和MMP-9在不稳定斑块，特别是在易发生破裂的斑块肩部区域合成和活性明显增加，通过降解纤维帽内的胶原，促进动脉粥样硬化斑块的破裂［13］。冠心病患者非急性期血清hs-CRP、MMP-2、MMP-9水平越高，可能反映冠脉斑块稳定性越差，心脏组织异常重构越严重，提示其发生心血管事件的可能性更大，预后更差［14］。因此把抑制MMPs表达和活性增高作为稳定斑块的治疗策略具有重要意义。

山楂消脂胶囊具有除积滞，清热凉血活血作用，临床上主要用运用于单纯性肥胖、高血脂、便秘等。可通过降低血脂异常、代谢综合征、2型糖尿病等患者血清中的TC、LDL-C，预防脂质在血管内膜的沉积，增加自由基清除及增加机体抗氧化能力，调节内皮素和一氧化氮的平衡来改善血管内皮功能障碍［15-17］。

本研究以血脂康胶囊为对照组，通过对120例非急性期冠心病痰瘀症患者的观察，发现山楂消脂胶囊组的血瘀证、痰浊证积分较治疗前明显降低，优于对照组；MACE发生率与对照组比较，虽无统计学意义，但有降低趋势。山楂消脂胶囊组可明显降低hs-CRP、Hcy 、MMP-2和MMP-9，与治疗前比有统计学意义,且降低Hcy、MMP-2和MMP-9较对照组明显，MACE发生后，上述各指标均较治疗前明显升高（P<0.01）。山楂消脂胶囊可通过改善冠心病患者的痰浊、血瘀状态，抗炎症反应，降低细胞外基质中MMP-2、MMP-9水平表达，稳定冠状动脉粥样硬化斑块，减少非急性期冠心病痰瘀症患者MACE的发生。

参考文献：

［1］ 任毅，陈可冀，张敏州.405例冠心病患者冠状动脉造影结果与中医证型的相关性［J］.中医杂志，2010，51（8）：725-728.

［2］ 魏峥，富蓉.冠心病血瘀证及痰浊证与其他证型颈动脉彩超的对比研究［J］.中西医结合心脑血管病杂志，2008，6（8）：899-900.

［3］ Report of the Joint International Society and Federation of Cardiology/ Word Health Organization Task Force and Standardization of Clinical Nomenclature. Nomenclature and criteria for diagnosis of ischemic heart disease［J］.Circulation,1979,59:607-608.

［4］ 郑筱萸.中药新药临床研究指导原则［M］.北京:中国医药科技出版社,2002:69-73.

［5］ 王阶.活血化瘀研究与临床［M］.北京：北京医科大学、中国协和医科大学联合出版社，1993：65-68.

［6］ 方永奇，洪永敦，李艳慧.心脑血管病痰证宏观辨证的计量化研究［J］.中国中医基础医学杂志，2000，6(5)：44-46.

［7］ 寇文镕.血脂康防止冠心病若干研究进展［J］.中国全科医学，2007，15：1294-1295.

［8］ 张传海，苏美庆.血脂康的药理与临床研究进展［J］.河北医药,2004,26（11）:911-912.

［9］ Rosvall M,Engstrom G,Janzon L,et al.The role of low grade inflammation as measured by C-reactive protein levels in the explanation of socioeconomic differences in carotid atherosclerosis［J］.Eur J Public Health,2006,119(20):1689-1694.

［11］ Kumagai H,Sakurai M,Takita T,et al.Association of homocysteine and asymmetric dimethylarginine with atherosclerosis and cardiovascular events in maintenance hemodialysis patients［J］.Am J Kidney Dis,2006,48(5):797-805.

［12］ Rasouli ML,Nasir K,Blumenthal RS,et al.Plasma homocysteine predicts progression of atherosclerosis［J］.Atherosclerosis,2005,181(1):159-165.

［13］ Loftus IM,Naylor AR,Goodall S,et al.Increased matrix metalloproteinase-9 activity in unstable carotid plaques.A potential role in acute plaque disruption［J］.Stroke,2000,31(1):40-47.

［14］ 冯胜红，鲁力，冯永生，等.冠心病患者非急性期血清hs-CRP、MMP-2、MMP-9水平及其临床意义［J］.华西医学，2008，23（4）：741-742.

［15］ 赵华云，王文会．山楂消脂胶囊对血脂代谢紊乱患者血管内皮功能的影响［J］．中药材，2006，29（6）：629-631．

［16］ 赵华云，王文会．山楂消脂胶囊对代谢综合征患者血管内皮功能的影响［J］．中国中医急症，2006，15(8):821-822．

［17］ 王文会，赵华云.山楂消脂胶囊对2型糖尿病血脂血管内皮功能的影响［J］．中华医药杂志，2007，7(6):511-512．

作者简介：赵华云（1963—），男，主任医师，教授，硕士研究生导师，现工作于广东省佛山市中医院（邮编：528000）； 王文会（通讯作者）、陈伟强、罗子幸、余秀兰、贺青军，工作于广东省佛山市中医院（邮编：528000）。

（收稿日期：2011-10-17）

（本文编辑王雅洁）

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