TACE治疗不同AFP水平原发性肝癌患者的生存分析

【摘要】 目的 分析不同甲胎蛋白（AFP）水平原发性肝癌患者接受肝动脉栓塞化疗术（TACE）治疗后生存时间的差异， 对其生存曲线进行比较。方法 回顾性分析123例经TACE治疗的PLC患者临床资料， 分为AFP阴性组， AFP阳性组， AFP阳性组进一步分为20 ng/ml200 ng/ml组；随访其存活状态及死亡时间；计算中位生存时间， Log-rank 法比较两组患者生存曲线差异。结果 AFP阴性组、阳性组中位生存时间分别为7.90月、5.73月， 差异无统计学意义（P=0.082）；AFP>200 ng/ml组的中位生存时间为4.24月， 和AFP阴性组比较， 差异具有统计学意义（P=0.043）。结论 不同AFP水平原发性肝癌患者生存时间可能存在差异， AFP>200 ng/ml组患者预后较差。

【关键词】 原发性肝癌；甲胎蛋白；肝动脉栓塞化疗术；中位生存时间；生存分析

甲胎蛋白是用于原发性肝癌普查、诊断的常用实验室检查之一。研究表明， 甲胎蛋白和原发性肝癌的预后存在一定的关系。本资料根据不同AFP血清水平， 对接受TACE治疗的PLC患者进行生存分析， 探讨其预后的差异。

1 资料与方法

1. 1 一般资料 2007年1月～2010年12月， 在本院治疗的PLC患者123例。病例入选标准及诊断分期符合2009年《原发性肝癌规范化诊治的专家共识》[1]。其中AFP阴性（<20 ng/ml） 患者35人， AFP阳性患者（>20 ng/ml）88人。所有患者均接受TACE治疗， 术后予保肝等对症治疗。患者TACE治疗1～7次， 平均1.85次。存活状态及死亡时间通过调查病历或电话回访获得。生存时间计算：首次治疗日至死亡日（或最后随访截止日）。随访时间为2007年1月1日～2012年10月31日（截尾日期）， 在该时间段内未出现结果事件的均视为截尾值；本研究病例随访率为95.9%。

1. 2 统计学方法 应用EXCEL2003建立数据库， SPSS 16.0软件进行统计学处理。两组计量资料比较， 采用t检验；计数资料比较采用卡方检验；单向有序资料的比较， 采用CMH方法计算行平均分检验统计量进行分析。Log-rank法比较组生存曲线。P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2. 1 TACE治疗前基线资料比较 甲胎蛋白阳性率71.54%。两组患者均以中老年男性居多， 绝大多数有肝炎病史， 组间差异无统计学意义（P>0.05）。两组患者的Child分级和肿瘤分期差异无统计学意义（P>0.05）。 见表1。

2. 2 两组患者生存曲线比较 甲胎蛋白阴性组中位生存时间7.9月， 95%可信区间（3.217， 12.583）；甲胎蛋白阳性组中位生存时间5.73月， 95%可信区间（3.891， 7.569）。Log-Rank法比较两组生存曲线， Chi-Square =3.02 ， P=0.082。见图1。

2. 3 根据甲胎蛋白升高水平， 将甲胎蛋白阳性组进一步分为：20 ng/ml200 ng/ml组（59例）。20 ng/ml200 ng/ml组中位生存时间为4.24月， 95%可信区间（1.614， 6.926）。Log-Rank法再次比较三组之间生存曲线， 其中甲胎蛋白阴性组和AFP>200 ng/ml组比较， 差异具有统计学意义， Chi-Square =4.076， P=0.043。见图2。

3 讨论

甲胎蛋白是一种糖蛋白， 正常情况下AFP主要由胚胎的肝脏细胞分泌产生。当成人肝细胞发生癌变时， 血清AFP含量会急剧增加， 因此甲胎蛋白是诊断PLC的重要指标[2]。由于AFP在转录水平上受多种因素控制， 有部分肝癌患者的AFP并不增高， 即AFP阴性原发性肝癌， 约占30%左右[3]。侯鹏等发现AFP阴性患者临床症状比较隐袭， 消瘦、乏力、腹痛、腹部肿块等方面发生比例明显低于AFP阳性组， AFP阴性肝癌患者肝功能损伤较轻、肿瘤直径较小、少有卫星灶及脉管癌栓、手术切除比例较高[4]。作者观察了123例接受肝动脉栓塞化疗术（TACE）的原发性肝癌患者， 其中甲胎蛋白阳性（>20 ng/ml）者占71.54%， 甲胎蛋白>200 ng/ml者占48%。两组患者在发病年龄、性别比例、肝炎感染史、肝功能Child分级、肿瘤分期方面无明显差异。既往研究发现AFP在监测肿瘤复发和预后方面具有一定的价值[5]。那么AFP阴性PLC患者和AFP阳性PLC患者的预后是否存在差异， 目前鲜见报道。

本资料全部患者均接受肝动脉栓塞化疗术治疗， 作者对不同甲胎蛋白水平患者进行生存分析。本研究提示甲胎蛋白阳性组和阴性组的生存时间可能存在差异；对甲胎蛋白阳性组， 进一步分层， 随着甲胎蛋白水平的升高， 中位生存时间有下降趋势；AFP正常组中位生存时间明显大于AFP>200 ng/ml组， 生存曲线存在显著差异， 提示甲胎蛋白越高预后越差。Zou WL等[6]同样认为甲胎蛋白AFP>1000 ng/ml是影响患者生存率的独立危险因素。AFP浓度高的患者的肿瘤直径更大、无包膜、更易存在门静脉癌栓及更高的TNM分期[7]， 而AFP阴性肝癌的侵袭性较AFP阳性肝癌低， 生物学行为较好[4]。目前研究认为， 甲胎蛋白可能通过多个环节影响PLC的预后。甲胎蛋白水平和肿瘤细胞分化程度相关， 血清甲胎蛋白水平越高， 肝癌细胞的病理分化程度呈越低[8]。同时， 甲胎蛋白本身可能是一种免疫抑制分子[9]， 王笑颜等研究发现， AFP阳性组CD3+、CD4+和CD4+/CD8+淋巴细胞比例比AFP阴性组明显降低， 而CD8+淋巴细胞显著升高[10]， 可能是通过改变淋巴细胞亚群比例， 降低T细胞免疫功能， 使肝癌细胞逃避免疫监控， 促进肿瘤增殖， 降低生存率[11]。

参考文献

[1]中国抗癌协会肝癌专业委员会，中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会，中华医学会肝病学分会肝癌学组.原发性肝癌规范化诊治的专家共识.肿瘤， 2009，29（04）：295-304.

[2]李谨峰，林川.血清肿瘤标志联合检测对原发性肝癌诊断价值的探讨.中华肿瘤防治杂志， 2010，17（11）：877-879.

[3] Tang ZY， Ye SL， Liu YK， et al. A decade’s studies on metastasis of hepatocellular carcinoma.J Cancer Res Clin Oncol， 2004，130（4）： 187-196.

[4]侯鹏，孙雅楠，宋瑞金. AFP阴性原发性肝癌患者的临床特点分析.中国冶金工业医学杂志， 2012，29（6）：F0003-F0003

[5] Bei R， Mizejewski GJ. Alpha fetoprotein is more than a hepatocellular cancer biomarker： from spontaneous immune response in cancer patients to the development of an AFP-based cancer vaccine. Curr Mol Med. 2011，11（7）：564-581.

[6] Zou WL， Zang YJ， Chen XG， et al. Risk factors for fatal recurrence of hepatocellular carcinoma and their role in selecting candidates for liver transplantation. Hepatobiliary Pancreat Dis Int， 2008，7（2）： 145-151.

[7]苏江，王科.甲胎蛋白与原发性肝癌临床病理因素及预后的相关性研究.中国综合临床， 2012，28（10）：1101-1103.

[8]朱剑武，仲召阳，张沁宏，等.血清甲胎蛋白及P53抗体与原发性肝癌病理分化程度的关系研究.现代预防医学， 2012，39（9）： 2271-2273.

[9]Mizejewski GJ. Alpha-fetoprotein structure and function： relevance to isoforms， epitopes and conformational variants. Exp Biol Med， 2001， 226（5）： 377-408.

[10] 王笑颜，顾金华，邹伟华，等. 血清AFP阴性与阳性原发性肝癌120例免疫指标检测分析.肿瘤学杂志， 2009，15（06） ：567-568.

[11] Meng WS， Butterfield LH， Ribas A， et al. Fine specificity analysis of an HLA-A2.1-restricted immunodominant T cell epitope derived from human alpha-fetoprotein. Mol Immunol， 2000， 37（16）： 943-950.

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