长春瑞滨加醛氢叶酸和大剂量氟尿嘧啶治疗晚期三阴性乳腺癌

[摘要] 目的 探讨长春瑞滨（NVB）加醛氢叶酸（CF）和大剂量氟尿嘧啶（5-FU）治疗晚期三阴性乳腺癌（TNBC）的疗效。 方法 选择2010年4月～2012年4月我院收治的35例晚期TNBC患者作为观察对象，给予NVB联合CF、大剂量5-FU进行治疗，观察患者化疗后的有效率、毒副反应、疾病进展时间（TTP）、1年生存率。 结果 治疗总有效率为74.29%，其中CR为5例，PR为21例，SD为5例，PD为4例，RP为26例。绝经前后有效率分别为40.00%、34.29%；浸润性导管癌和小叶癌有效率分别为42.85%、31.43%；转移灶单个和多个有效率分别为62.85%、8.57%；既往治疗包含紫杉类和不含紫杉类有效率均为37.14%。主要副作用有白细胞下降和口腔溃疡，其中白细胞下降总发生率为60.00%，口腔溃疡总发生率为74.29%，毒副反应大多为Ⅱ～Ⅲ级，在病患可承受范围内，疾病进展时间为（9.5±2.3）个月、1年生存率为（76.36±8.21）% 。 结论 NVB联合CF、大剂量5-FU治疗TNBC能提高有效率以及患者生存率，安全性较高，值得临床推广应用。

[关键词] TNBC；长春瑞滨；醛氢叶酸；氟尿嘧啶；晚期

[中图分类号] R575.2 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2013）34-0075-02

Changchun vinorelbine plus Leucovorin and high doses of fluorouracil in the treatment of advanced three negative breast cancer

PANG Shiquan CHEN Yin YU Haiqing WU Jiang LIN Xiaohui ZHANG Lan

Department of Oncology， the People’s Hospital of Bao’an District， Shenzhen City， Guangdong Province， Shenzhen 515801，China

[Abstract] Objective To investigate the effect of Changchun vinorelbine （NVB） plus leucovorin （CF） and high dose of 5-fluorouracil （5-FU） in the treatment of advanced three negative breast cancer （TNBC）. Methods A total of 35 patients with advanced TNBC from April 2010 to April 2012 in our hospital were selected as the study objects， and were given NVB in combination with CF， high dose 5-FU treatment， observed the efficiency， toxicity， disease time progress （TTP）， 1 year survival rate of patients after chemotherapy. Results The total effective rate was 74.29%， included 5 cases of CR， 21 cases of PR， 5 cases in SD， 4 cases in PD， 26 cases in RP. Menopause efficiency were 40.00%， 34.29%； invasive ductal and lobular carcinoma efficiency were 42.85%， 31.43%； metastasis of single and multiple efficiency were 62.85%， 8.57%； previous treatment contained taxane and not contained taxane effective rate was 37.14%. The main side effects were neutropenia and oral ulcer， the total occurrence rate of the decrease of white blood cells was 60.00%， oral ulcer occurrence rate was 74.29%， most side effects were II-III grade， the patient can withstand range， time to disease progression was （9.5±2.3） months， 1 years survival rate was （76.36±8.21）%. Conclusion NVB in combination with CF， high dose 5-FU treatment of TNBC can improve the efficiency and the survival rate of the patients， higher security， is worthy of clinical application.

[Key words] TNBC； Changchun vinorelbine； Leucovorin； Fluorouracil； Advanced stage

TNBC是乳腺癌（mammary cancer，MC）的一种，是指ER、PR以及HER-2均呈阴性的MC患者。吴炅等[1]报道：TNBC约占所有MC的10.4%～16.3%。TNBC是一种高危MC，其总体预后较差，目前主要的治疗手段为化疗。许多复治的患者既往已用过蒽环类、紫杉类及铂类等药物，对这些药物已产生耐药。对于已产生耐药性的患者，目前并没有有效的统一治疗方案。因此，对新的联合用药方案进行评价很有必要。我院采用NVB联合CF、大剂量5-FU治疗晚期TNBC，取得了良好疗效。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选择2010年4月～2012年4月我院收治的35例晚期TNBC患者作为观察对象，入组患者均为经免疫组化证实ER、PR、HER2均阴性及临床可实测病灶、可判断疗效的晚期TNBC复治患者。所有病患均为女性，平均年龄（50.2±9.8）岁。肝肾功能、血象、心电图等均正常，无感染。KPS评分均>80分，平均（88.7±5.9）分；既往放化疗停止1个月以上。预计生存期均>3个月，平均（4.2±0.8）个月。

1.2 治疗方法

长春瑞滨（产于江苏的豪森药业公司，国药准字H1999 0278）25 mg/m2，静脉滴注15 min，d1、d8；醛氢叶酸（产于辉瑞制药公司，国药准字H20120435）200 mg/m2，氟尿嘧啶（产于天津的金耀氨基酸公司，国药准字H12020959）500 mg，bolus，d 1，氟尿嘧啶800 mg/m2/d，civ，d 1～4 d。观察其疗效、毒副作用情况以及化疗后患者TTP、1年生存率，自本方案用药治疗后开始计算。

1.3 疗效评价

依据WHO统一标准[2]进行疗效判定，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、病变稳定（SD）和病变进展（PD）。有效率（RR）为CR与PR之和。毒副反应程度分为0～Ⅳ度。TTP为化疗开始到疾病发现进展或者死亡的时间。

1.4 统计学方法

以SPSS 13.0软件分析，计数资料采用χ2检验，计量资料采用t检验，P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1临床疗效情况

两组35例患者，总共完成145个化疗周期，其中每个患者至少接受2个以上且不超过6个化疗周期。中位化疗周期为4个。治疗总有效率为74.29%（26/35），其中CR为5例，PR为21例，SD为5例，PD为4例，RR为26例。绝经前后有效率分别为40.00%、34.29%；浸润性导管癌和小叶癌有效率分别为42.85%、31.43%；转移灶单个和多个有效率分别为62.85%、8.57%；既往治疗包含紫杉类和不含紫杉类有效率均为37.14%。见表1。

表1 临床疗效与影响因素

2.2药物毒副反应情况

药物的主要毒副反应中，白细胞下降症状总发生率为60.00%，口腔溃疡总发生率为74.29%，且毒副反应大多为Ⅱ～Ⅲ级，在病患可承受范围内，未影响化疗进行。提示用药方案具有安全意义，见表2。

2.3 化疗后患者TTP以及1年生存率

化疗后TTP为（9.5±2.3）个月，1年生存率为（76.36±8.21）%。

3 讨论

在成年女性中，MC是最常见的肿瘤死亡原因，据王传省、张芳[2]报道，MC导致的死亡约占癌症死亡的16%。在我国，MC发病率呈现逐年上升趋势。在北京、上海等大城市，MC已经是女性中发病率最高的肿瘤。廖瑜倩等[3]研究显示不少MC患者在就诊时已出现远处转移，以往采用CF联合大剂量5-FU治疗晚期TNBC，这是由于临床上应用的调节剂有很多，但其中应用较多、机制较清楚的是CF。CF增强5-FU抗癌活性的机制已为人熟知，其可在体内代谢为还原型四氢叶酸（THFA），从而提高三元复合物的稳定性，增强5-FU对TS的抑制。CF的使用剂量到底多大为好至今仍没有明确的结论，但王亚秋等[4]以及多数学者认为CF的剂量大小对疗效影响并不大，临床上最为常见的CF推荐剂量为200 mg/m2。然而，此二者药物联合所产生的效果亦并不十分显著，急需探索新型治疗方案以进一步增强疗效。

鉴于此，本文采用NVB联合CF、大剂量5-FU治疗晚期TNBC，结果发现，三者联合治疗方案的总有效率高，达到74.29%，且安全性较好，主要毒副反应为白细胞下降和口腔溃疡，并无严重副作用，两组患者不良反应程度多为Ⅱ～Ⅲ级，在可耐受范围内，未影响化疗进行。此外，TTP为（9.5±2.3）个月，1年生存率为（76.36±8.21）%。与有关报道一致[5]，这可能是因为NVB为有效的乳腺癌化疗药物。刘艳等[6]报道显示使用NVB治疗TNBC的一线治疗单药有效率可达40%～60%，二线治疗单药的有效率约为17%～36%。NBV可以通过阻止微管蛋白聚合从而形成微管和诱导微管解聚，使细胞停止于有丝分裂中期，属于细胞周期特异性药物。而5-FU主要作用机制是因为其可在人体内转变为氟尿嘧啶脱氧核苷酸（fluorouracil deoxyribonucleoside，FD），FD可特异性结合胸腺嘧啶核苷酸合成酶（thymine ceoxyribonucleotide synthetase，TS），从而阻滞DNA合成，最终造成细胞死亡。5-FU的临床应用方法多样，且疗效差异大。刘驯炎等[7]研究显示，传统的给药方式为分次注射。5-FU进行短期静脉推注后，在患者体内的半衰期短，约为10～20 min，其药效具有细胞周期特异性，对时间的依赖性强。虽然其对细胞增殖各个时期均能发挥作用，但主要作用在S期（DNA合成期），而且短期注射5-FU使得其活性物质与靶细胞不能充分结合，从而导致药效不佳。所以，长期持续给药可延长肿瘤细胞暴露于5-FU的时间，延长对TS酶的抑制时间，使得血药浓度维持恒定进而增加其抗癌活性[8]。逄丽红[9]以及大量研究表明5-FU进行生化调节是切实可行的增效方法。加之上述CF药物主要作用，三者共同使用可进一步发挥协同作用，但需指出的是，笔者在实验中对CF剂量的控制，严格遵守临床推荐剂量，以避免因为CF剂量改变而引起的患者不适以及数据偏差。此外，5-FU和NVB属于两种作用靶点不同、副作用不重叠、单独应用均有效的抗癌药物，两药联合能在一定程度上提高疗效[10]。

综上所述，NVB联合CF和大剂量5-FU治疗晚期TNBC疗效好，且毒副反应在患者可承受范围内，值得临床推广应用。

[参考文献]

[1] 吴炅，杨犇龙. 2012年乳腺癌研究进展回顾[J]. 中华乳腺病杂志，2013，7（1）：4-6.

[2] 王传省，张芳. 三阴性乳腺癌96例临床特征与预后分析[J]. 肿瘤研究与临床，2013，25（5）：350-352.

[3] 廖瑜倩，樊英，万以叶，等. 长春瑞滨联合卡培他滨治疗晚期三阴性乳腺癌的疗效及生存观察[J]. 中国肿瘤临床与康复，2012， 19（2）：150-152.

[4] 王亚秋，留兴，樊青霞，等. 长春瑞滨为主的联合方案治疗晚期乳腺癌临床疗效观察[J]. 实用肿瘤杂志，2010，25（3）：337-341.

[5] 梅魁敏，秦叔逵，殷晓进，等. 不同剂量氟尿嘧啶缓释植入剂腹腔给药治疗H22小鼠腹水瘤疗效的实验研究[J]. 临床肿瘤学杂志，2011，16（5）：389-392.

[6] 刘艳，刘佳丽，许崇安，等. 奥沙利铂联合替加氟和亚叶酸钙治疗晚期胃癌的随机对照研究[J]. 肿瘤研究与临床，2011，23（9）：620-622.

[7] 刘驯炎，傅俊惠，陈焰，等. 羟基喜树碱联合顺铂与氟尿嘧啶和亚叶酸钙治疗晚期消化道癌临床观察[J]. 中国医药，2011，6（10）：1208-1209.

[8] Lin PH，Lu YS. Vinorelbine plus 24-hour infusion of high-dose 5-fluorouracil and leucovorin as effective palliative chemotherapy for breast cancer patients with acute disseminated intravascular coagulation[J]. Anticancer Res，2010，30（7）：3087-3091.

[9] 逄丽红. 吉西他滨联合长春瑞滨治疗晚期乳腺癌的临床观察[J]. 中国实用医药，2013，8（9）：143-144.

[10] 赵玉斌，张少华，张积仁，等. ER、PR和EphA2在乳腺癌中的表达及临床意义[J]. 实用肿瘤杂志，2010，25（1）：41-44.

（收稿日期：2013-10-14）

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