我国晚期乳腺癌随机对照药物临床试验的现状分析

【摘要】 目的：分析我国晚期乳腺癌随机对照药物临床试验的研究现状。方法：选择“万方数据库”（1989-2013）、“中国知网”（1979-2013），以“晚期乳腺癌”、“转移性乳腺癌”、“随机”、“对照”为检索词，对1979年1月-2013年12月期刊发表的随机对照临床试验文献进行检索。分析文献的发表时间、研究者所在地区及机构、文献的研究方案、文献来源期刊等。结果：有效文献144篇，1998-2006年30篇（21%），2007-2013年114篇（79%）；其中中药类文章38篇，化学药品及生物制品类文章106篇；文献产出地主要分布于东南沿海地区；研究内容集中于不同化疗方案的比较。结论：我国晚期乳腺癌随机对照药物临床试验研究方向与数量随时间呈增多趋势，然而仍存在地区分布不均、研究质量及科研含金量不高等问题。

【关键词】 晚期乳腺癌； 转移性乳腺癌； 随机； 对照； 临床试验； 文献计量学

乳腺癌是威胁妇女健康的常见恶性肿瘤之一，发病率居女性恶性肿瘤首位，且呈上升趋势[1]。据2010年《中国乳腺疾病调查报告》指出中国乳腺癌发病率的增长速度高出西方国家1～2个百分点，而2003-2009年间，中国城市乳腺癌死亡率增长了38.91%[2]。在我国因为各种条件的限制和影响，患者在就诊时诊断出的乳腺癌相当一部分处在中晚期。晚期乳腺癌患者术后复发的几率比较高，一般很难治愈。而目前化学治疗已经成为晚期乳腺癌的主要治疗方法，但治疗的获益十分有限，其治疗的规范性是目前乳腺癌研究领域的难点和热点。尽管目前治疗方案不断改进，仍有相当一部分乳腺癌患者，在术后及辅助治疗后出现复发和远处转移，化疗是晚期乳腺癌最主要的治疗手段[3]。随着循证医学的不断发展与应用，临床医学逐步从“经验型”走向“证据型”，我国晚期乳腺癌治疗领域的临床试验也越来越受到重视，作为指导临床实践的，具有一级证据的随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）越来越受到医学界的公认和重视。笔者对1979-2013年我国期刊公开发表的晚期乳腺癌药物治疗性RCT论文进行分析，以了解我国晚期乳腺癌治疗领域研究现状，从而为规范治疗、提高研究质量及提升科研价值提供依据。

1 资料与方法

1.1 文献来源 根据国际Cochrane系统评价手册标准[4]，选择“万方数据库”（1989-2013）、“中国知网”（1979-2013），以“晚期乳腺癌”、“转移性乳腺癌”、“随机”、“对照”为检索词，对1979年1月-2013年12月间国内期刊发表的文献进行检索。对所得文献根据文题和摘要，按“纳入和排除标准”进行筛选，初筛出符合条件的文献后，从数据库下载全文以进行进一步分析。

1.2 文献纳入标准 参照文献[5]标准：（1）在多个患者中进行的一种研究；（2）同期比较两种或多种干预措施，干预方法包括各种治疗方法，对照组包括安慰剂、阳性药物或空白对照等；（3）采用随机分配方法将受试对象分入不同组别。

1.3 文献排除标准 参照文献[5]标准：（1）非药物治疗性临床试验，包括护理、诊断方法、并发症治疗、中西医理疗方法等；（2）无对照的临床治疗试验；（3）历史性对照的研究；（4）疾病组与非疾病组的对照试验；（5）按患者特征如性别、年龄、疾病严重程度、不同病因疾病等进行分配的试验；（6）细胞、组织及动物研究；（7）系统评价或综述类文献。

1.4 文献分析项目 分析研究开展的年代、研究者所在地区及机构、文献的治疗方案、文献来源期刊等。

2 结果

2.1 文献检索结果 按检索词从“中国知网”及“万方数据库”检索到文献453篇，剔除重复文献后得到301篇，经阅读题目初筛出文献171篇，其中包括51篇中医药类文献及120篇化学药品/生物制品类文献，进一步阅读全文，参考纳入标准详细分析资料，剔除非药物治疗、诊断标准不符、重复发表、对照药选择存在缺陷及未获得全文的文献，最终共纳入符合标准的文献144篇，其中包含中药类文献38篇和化药/生物制品类文献106篇，除2篇发表在英文文献上，其余全部为发表在中文期刊上的中文文献，且所有试验均在中国进行。

2.2 文献时间分布 144篇有效文献中，1998-2006年间文献30篇，占所有文献的21%；2007-2013年文献114篇，占所有文献的79%。研究文献数量随时间呈增多趋势，化学药品及生物制品类研究发表文献在2011、2012及2013年呈现显著性增长，中药类临床研究相对较少。

2.3 文献地区分布 144篇文献产出地分布于全国27个省、市、自治区，文献发表多集中于广东、广西、河南、江苏及辽宁5省，文献量共67篇，占文献总数的44%；其中广东省发表文献数最多达20篇，占文献总数的14%。144篇文献中，产出单位为省、直辖市级医院及医科院校附属医院等机构者共68篇，省级以下医院共76篇；其中有6篇为硕士学位论文；文献产出前3位的机构分别为广西医科大学附属肿瘤医院、福建省肿瘤医院及广东省农垦中心医院。研究获省级或以上级别项目资助的共9篇，占文献总数的6%，见图2。

2.4 文献治疗方案分布 从治疗方法上来看，两种不同化疗方案疗效比较文献有76篇，化疗加或不加中药治疗38篇，化疗联合生物治疗文献12篇，内分泌治疗文献15篇，其他治疗方法3篇。其中关于曲妥珠单抗应用的文献7篇，拉帕替尼应用文献1篇，均集中在2007-2013年；曲妥珠单抗应用文献最早报道于2007年，拉帕替尼应用文献报道于2009年，数据来源于一项国际多中心临床试验（EGF104535）。

2.5 文献来源期刊分布 144篇文献分布于95种期刊，刊登1篇文献的期刊共61种，刊登过2篇文献以上期刊20种。刊登文献数前4名期刊分别为《肿瘤研究与临床》（6篇）、《现代肿瘤医学》（6篇）、《山东医药》（5篇）及《肿瘤防治研究》（4篇），其中《山东医药》及《肿瘤防治研究》为北大图书馆收录的中文核心期刊。

3 讨论

符合纳入排除标准的研究人群被随机分配到试验组和对照组，接受相应的干预措施，在一致的条件下或环境中同步进行研究和观察试验效果，并用客观疗效标准对试验结果进行科学的衡量和评价。在循证医学研究中，RCT（随机对照试验）居于一级论证方案[6]。因此，研究我国晚期乳腺癌治疗领域RCT文献情况，有助于了解我国晚期乳腺癌治疗研究状况。

3.1 我国晚期乳腺癌的随机对照药物临床试验发表的文献数量逐年增多，文献量与乳腺癌发病率增高及乳腺学科快速发展密切相关 根据笔者统计的数据显示，我国药物治疗晚期乳腺癌的随机对照临床试验发表文献逐年增多，尤其从2011年开始，呈现急速上升趋势。随着乳腺癌发病率的不断升高，乳腺癌逐渐成为全球化研究的热点，从事乳腺癌研究的专科、机构和人员数量不断增加。我国乳腺癌科研成果的产出增加，临床发展越来越需要流行病学及循证医学的支持，RCT的科研设计被越来越多的临床医生及科研工作者所接受。根据笔者的统计数据发现，大部分研究只是简单叙述到使用了随机、对照方法，但是具体如何随机分组、是否采取分配隐藏及盲法的使用都鲜有描述。例如144篇文献中，提到使用计算机随机数字表或就诊先后顺序随机的文章仅有35篇，占总研究数的24.3%；全国多中心同期开展的临床试验发表文章有8篇，占总研究数的5.6%；未上市的注册药物临床试验发表文章仅有4篇，占总研究数的2.8%。而最近10年来由国家食品药品监督管理总局批准开展的晚期乳腺癌新药临床试验远远不止这些，说明临床医生已经开始关注新药RCT研究成果的文献发表，但研究水平及符合国际标准的研究意识仍有待提高。

3.2 我国晚期乳腺癌随机对照药物临床试验的文章发表区域分布不均衡 应用文献计量学方法对某地区或机构学术论文进行统计学分析评价，是科学衡量其科研实力和学术水平的重要途径之一[7]。本研究中，药物治疗晚期乳腺癌的RCT文献产出地分布主要分布在东南沿海地区，特别是广东、广西、江苏等地。提示可能在东南沿海区域，乳腺癌发病率较高，在晚期乳腺癌瘤研究领域科研投入多，科研水平较高。而在我国西部地区发文量则较少，西北部地区未见发表，可能与这些地区经济欠发达，科研投入少及循证医学理念尚未得到普及，循证医学实践开展时间较短等因素有关。

3.3 我国晚期乳腺癌随机对照药物临床试验治疗方案相对集中 在纳入分析的144篇文献中，不同化疗方案比较的文献占52.8%（76/144），中药联合化学治疗文献占26.3%（38/144），内分泌治疗文献占10.4%（15/144），生物制品治疗文献占8.3%（12/144）。可见在我国晚期乳腺癌的药物治疗中，化学治疗仍然是难点和重点。目前对于晚期乳腺癌的化疗方案较多，有效率报道不一[8]。笔者的研究也发现相同的趋势，数据统计显示本研究纳入的文献中化疗方案出现频率比较高的有：FEC方案（环磷酰胺+表阿霉素+氟尿嘧啶，12篇）、FAC方案（氟尿嘧啶+阿霉素+环磷酰胺，15篇）、CTF方案（环磷酰胺+多西他赛+氟尿嘧啶，10篇）、GP方案（吉西他滨+顺铂，11篇）和NP方案（长春瑞滨+顺铂，14篇），治疗方案比较分散、参差不齐，提示尽管化学治疗被大部分人所关注，但在我国，晚期乳腺癌的化学治疗没有形成共识的标准方案。

而作为具有中医药治疗悠久历史的国家，我国在晚期乳腺癌患者中较广泛的运用了中药联合化疗的治疗方法，治疗目的主要是减毒增效及改善患者生活质量，在治疗方法上具有其独特性。虽然中药治疗晚期乳腺癌在降低化疗不良反应，提高免疫力上有较为明确的功效，但对于肿瘤治疗的有效率上还未获得公认，有待进一步探索。

随着对乳腺癌发生、发展分子机制的深入了解，在分子标志的基础上对乳腺癌进行分型，并根据不同分子表型进行靶向治疗是目前乳腺癌治疗的重要方向[9]。曲妥珠单抗就是这样应运而生的。从1997年美国食品与药物管理局（FDA）批准抗HER-2的分子靶向治疗药物，曲妥珠单抗治疗晚期乳腺癌，开创了乳癌分子靶向治疗的时代[10]。以后有多靶点药物拉帕替尼、血管表皮生长因子抑制剂贝伐单抗相继用于临床治疗。化疗联合曲妥珠单抗已成为近年来提高晚期乳腺癌疗效的最佳模式。而我国，最早在2007年有第1篇研究报道了曲妥珠单抗在晚期乳腺癌中的疗效。2007-2013年中，仅有1篇关于拉帕替尼的临床研究报道和7篇关于曲妥珠单抗临床研究的文献发表，提示我国晚期乳腺癌RCT研究与国际趋势相差还较远，我国晚期乳腺癌研究仍处于低质量状态。原因可能与我国患者经济条件较差，曲妥珠单抗、拉帕替尼等分子靶向药物治疗费用昂贵，因而研究规模小有关。同时可能与我国乳腺癌研究者循证医学研究设计的理念及研究水平较低有关。

3.4 文献在期刊中分布较分散 本研究的144篇文献分散发表于95种期刊，且仅刊过1篇文献的期刊占64.2%（61/95），刊过2篇文献以上的期刊占21.1%（20/95），提示乳腺瘤作为肿瘤的一个高发病种，在多数医学期刊都可能刊载，但在肿瘤专业期刊特别是《肿瘤研究与临床》、《现代肿瘤医学》及《肿瘤防治研究》上刊出相对集中，医学工作者在查阅此类文献时应广泛检索避免遗漏，同时应着重关注肿瘤专业性期刊文献。本研究数据来源于我国主要的两个中文数据库，笔者同时采用“Chinese”、“China”、“randomized controlled trials”、“advanced breast cancer”为检索词，在Pubmed上检索，共得到33篇文献，经对文献摘要阅读排查，有12篇文献符合要求，但均已包含于本研究收录的范围内。因此，本研究结果基本能反映我国晚期乳腺癌药物治疗领域研究的实际情况。

我国晚期乳腺癌药物治疗性RCT研究随时间呈增多趋势，但仍存在地区分布不均、研究质量不高、科研价值不强等问题。希望全国各地循证医学中心继续发挥其培训、指导作用，使更多的临床医生及科研工作者了解、认识、熟练掌握并合理运用循证医学方法进行临床实践；各级学术组织、医疗机构及科研院校能够联合发起更多的全国多中心、大样本的随机对照临床研究；国家食品药品监督管理总局继续发挥其对注册药物临床试验的监管作用，结合ICH国际标准及中国GCP法规，加强药物临床试验过程的质量控制，从科研设计与研究水平上实现总体提升。

参考文献

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[2]中国乳腺疾病调查报告[R].中国人口协会，2010-02-01.

[3]许加华，张军旗，石海燕.长春瑞滨联合顺铂治疗晚期乳腺癌的临床观察[J].肿瘤预防与治疗，2011，23（6）：1674.

[4] Julian P T，Higgins P T，Green S.Cochrane handbook for systematic reviews of interventions[M]. New Jersey：A John Wiley&Sons LtD，2008：29-60.

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[7]冯光宝，张翠芳，张映芳.广东药学院学报1997-2001年医药卫生科技论文计量分析[J].广东药学院学报，2002，18（4）：321-323.

[8]孙燕，周际昌.临床肿瘤内科手册[M].北京：人民卫生出版社，2003：563-566.

[9]黄红艳，江泽飞.复发转移性乳腺癌分子靶向药物治疗进展[J].中华乳腺病杂志，2010，4（2）：149-153.

[10]王涛，江泽飞.跨越曲妥珠单抗时代乳腺癌靶向治疗策略[J].中国实用外科杂志，2010，7（30）：542-545.

（收稿日期：2014-02-20） （本文编辑：蔡元元）

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