颅脑损伤基础研究的新进展

创伤性颅脑损伤（traumatic brain injury，TBI）是一个全球性的健康问题。近年来，随着分子生物学及其他相关学科的发展和认识水平的提高，国内、外对颅脑损伤的基础研究主要围绕在颅脑损伤后继发性损伤机制和损伤后微循环变化两方面展开。综合国内外有关颅脑损伤的基础研究文献，现就这方面的研究综述如下。

1脑损伤发生的机制

TBI最初仅为部分性损伤，但以后数小时至数天内会有许多继发性损害[1]，即二次脑损伤（secondary brain insult，SBI）。大量动物实验和临床研究证实，外伤造成的脑损害并不仅仅是在伤后瞬间完成的，而是伤后数小时至数天内逐渐形成的继发性脑组织缺血、缺氧、细胞周围内环境的改变。后者是外伤后脑损害的主要病理过程。此过程系由多种因素综合所致，其既可导致神经元死亡也可在治疗过程中被修复。二次损伤会明显加重原发脑损伤和创伤性脑水肿，是导致神经功能障碍的主要原因[2]。目前认为，颅脑损伤的机制主要有以下几方面因素。

1.1自由基产生增加 在小鼠颅脑损伤模型中，一氧化氮（NO）自由基作为一个重要的观察指标，其合成量是大幅增加的[3]。研究表明，脑组织中超氧岐化酶（SOD）和谷胱甘肽过氧化酶含量较低，其自身清除氧自由基的能力差。自由基反应在脑损伤后脑组织能量代谢障碍以及细胞膜结构破坏等病理过程中起重要作用[3]。颅脑外伤患者伤后早期脑脊液中脂质过氧化物含量显著升高，并且与伤情和预后有关。伤情越重，升高程度越显著，患者预后越差。大量实验研究证实，氧自由基清除剂能够减轻颅脑伤后继发性脑损害、保护血脑屏障、减轻脑水肿、防止神经元膜结构损害等。糖皮质激素、维生素C、甘露醇等是临床广泛应用的氧自由基清除剂，但临床疗效尚不确定。

1.2神经递质受体及其受体异常 颅脑损伤后神经递质和受体出现递质释放、突触前或突触后结合及神经元内信息传递异常[4]。颅脑损伤后异常变化的神经递质有：乙酰胆碱、儿茶酚胺、5-羟色胺、兴奋性氨基酸、内源性阿片肽（8-内啡肽、强啡肽、脑啡肽）等。神经递质及其受体系统的病理改变会导致脑血流异常、脑组织代谢异常和脑水肿，甚至直接杀伤神经元和神经胶质细胞。动物实验研究表明伤后早期阻断或协调神经递质和受体异常变化，对脑外伤有一定的治疗效果。但到目前为止，尚无一种特异性受体类似物或拮抗剂在临床上证明安全有效。

1.3细胞因子和趋化因子的作用 TBI发生以后，颅内的炎症反应和免疫应答发生显著变化[5-6]。机体会产生肿瘤坏死因子（TNF）、白介素（IL）、细胞间黏附分子（ICAM-1）、血小板活化因子（PAF）等大量的细胞因子。TNF能够诱导自身及IL-1、IL-2、IL-6等其他细胞因子产生，导致血脑屏障通透性增加，加重氧自由基释放，促进脑组织损害[7]。同时，动物模型研究发现，病灶周围炎症趋化因子（CCL-2、CCL-20、CCL-21等）产生增加，致使巨噬细胞和中性粒细胞浸润，加重炎症反应[8-10]。例如，小鼠严重闭合性TBI后外周血中白细胞介素Iβ（IL-1β）、肿瘤坏死因子α（TNF-a）、皮质醇水平有明显升高，均具有两个峰值特征，肝脏糖皮质激素受体（GR）在致伤2 h后开始出现蛋白水平表达降低，72 h仍未完全恢复正常，提示严重TBI后外周组织存在糖皮质激素抵抗，与TNF-a、IL-1β关系密切[11]。

1.4钙蛋白酶（calpain）的激活 TBI后血浆钙能进入受损脑组织和神经元，导致受损脑组织局部钙含量升高。而且细胞线粒体、内质网钙库的Ca2+也释放，使细胞内游离钙增多，形成细胞钙超载。细胞内游离钙剧增，激活膜磷脂酶A2和磷脂酶C，兴奋多价不饱和脂肪酸（PUFA），导致花生四烯酸（AA）代谢途径激活，钙泵活性减退，线粒体ATP不足，促发突触膜末梢兴奋性氨基酸递质大量释放，激活突触后膜N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体操纵的Ca2+通道，使细胞内游离钙持续增高，加重Ca2+内环境失衡，导致神经细胞死亡。之后，由于细胞内聚积大量Ca2+进入脑血管壁，使脑血管痉挛，加重脑缺血缺氧和神经细胞损伤。有研究发现钙超载是导致脑损伤的重要因素，应用Ca2+拮抗剂尼莫同可以改善预后[12]。

1.5细胞凋亡 细胞凋亡与半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶（caspases）家族的激活有关。颅脑损伤能够激活核酸内切酶和产生活性氧，分别损伤双链DNA和单链DNA，诱发细胞调亡。同时，损伤所致神经元内氧自由基和钙离子的升高也会诱导促进线粒体功能失调，抑制抗凋亡基因的蛋白质表达。细胞内Ca2+增加，激活神经细胞某些早期快反应基因，如c-fos、c-jun和c-myc表达，后者作用于目的基因，影响细胞核的DNA结构，造成神经元凋亡和坏死[13-14]。此外，颅脑损伤可以引起多种热休克蛋白的表达改变，如HSP-27、HSP-32、HSP-70和HSP-72等。

2颅脑损伤后微循环变化

2.1脑血流变化 脑血流量变化是TBI后脑微循环改变的最主要特点之一。损伤因素使动脉血管收缩反应能力减弱，血管平滑肌松弛，从而引起脑微循环机能障碍，导致静力压升高，产生压力平衡紊乱，导致脑水肿。研究发现，实验性颅脑损伤后脑血流量的改变与损伤程度及时相有关。Muir等在鼠液压脑损伤后测量，发现伤后数秒钟脑血流量增加至（26%±18%），5 min 后降至（83%±8%），1 h后为（56%±6%）[15]。近年来实验与临床研究证实严重脑损伤后数小时内血流量下降，随后脑血流量增加，伤后24 h达高峰。伤后脑血流量减少可导致缺血性脑损害，而脑血流量增加也可导致血脑屏障损伤和颅内压升高。研究表明，脑实质外部血管多数由去甲肾上腺素能神经纤维支配，颅脑损伤后头部脉管系统受交感神经刺激增强导致血管收缩从而使微血管血流量减少。但TBI后脑血管反应性降低，血管自动调节紊乱，出现血管麻痹或过度灌注。

2.2局部脑组织血液流变学的改变 Schroder等对4例TBI后手术治疗患者的伤灶周围组织超微结构进行研究，发现大量胶质细胞足突肿胀明显，使微血管狭窄、红细胞和白细胞停滞及闭塞微血管[16]。脑损伤时脑组织缺血缺氧，同时大量单胺类神经递质释放，Ca2+超载等，使红细胞膜ATP酶活性降低，变形能力下降。加之脑损伤时血管内皮细胞受损，Ca2+激活磷脂酶A2，分解膜磷脂产生花生四烯酸，导致血栓素A2生成过多，前列腺素I2生成减少，导致微血管过度收缩、痉挛及血管内皮肿胀，脑微循环灌注减少；甚至出现"无再灌注现象"，加重受损脑组织缺血及水肿。广泛的脑血管麻痹和脑血流过度灌注与损伤局部脑微循环血栓形成，血管痉挛所致的"无再灌注现象"形成一对矛盾，表现为"盗血现象"，脑水肿与脑缺血形成恶性循环。颅脑创伤时的脑微血管改变与微循环障碍，进而导致继发性脑缺血和脑代谢紊乱，从而加重脑水肿。近年来国内外有一些学者主张采用控制性过度换气的方法，降低动脉血CO2分压，使扩张的脑血管收缩，防止受损区域的"盗血现象"，改善微循环。

综上所述，人们在颅脑损伤后继发性损伤机制和损伤后微循环变化的基础研究方面已取得许多成绩。颅脑损伤的机制非常复杂，是一系列细胞、分子事件综合作用的结果。各种损害机制相互影响，互为因果。许多损伤机制尚不十分清楚，有待于进一步的研究。目前TBI后脑组织微循环改变方面取得的研究成果在神经外科临床的应用尚不多，研究报道亦不是很多，随着各种先进技术的发展和对疾病认识的加深，微循环这方面的研究应不断深入，争取早日应用于临床。

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编辑/肖慧

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