非心血管药物对血压和心功能的影响

血压变化

低血压 地那非是一种环磷酸鸟苷(cGMP)特异的5型磷酸二酯酶(PDE25)的高选择性抑制剂。有病例报道,1例日常服维拉帕米(40 mg,2次/日)的无症状肥厚型心肌病患者,服用西地那非约2小时后发生晕厥。检查提示,血压自145/85 mm Hg降至135/70 mm Hg,Holter示室性早搏较用西地那非前频发(255～1 210次/24小时),超声心动图检查存在明显左心室径减小,此与射血分数及主动脉瓣下压力阶差增加相关。

现在很少使用α1肾上腺素能受体阻断剂来治疗高血压,不过此类药物在治疗良性前列腺肥大方面依然常用。α1肾上腺素能受体阻断剂容易引起或加重体位性低血压和晕厥,这在老年人中更常见,尤其是与磷酸二酯酶5抑制剂合用时。

高血压 激素类药物,如强的松、地塞米松、甲基睾丸素或丙基睾丸素等药物可引起水钠潴留,导致患者体内循环血量增加,从而引起高血压。甲状腺激素类药物由于能兴奋人的神经系统,从而使服用者血压升高。止痛药物,如消炎痛、炎痛喜康、保泰松等药物除了引起水钠潴留外,还可以抑制前列腺素合成,前列腺素一旦减少,患者的血管就会趋向于收缩而导致血压升高。避孕药通过增加肾素-血管紧张素系统的活性,可使人体血管收缩,并刺激肾上腺皮质激素释放,从而造成高血压。其他能引起高血压的药物还有麻黄素、肾上腺素、去甲肾上腺素、利他林、多虑平及中药甘草等。

此外,患者突然停用某些降压药物(如心得安、氯压定、甲基多巴等)也是血压突然升高的原因之一,有的时候还可同时导致心率明显加快、恶性心律失常等严重后果。因此,服用这些药物的患者,当血压已得到控制时,可逐渐减少用药剂量,切忌骤然停药,以免产生不良后果。

特别值得注意的是,患者在服用降压药物优降宁时,如果进食含有酪胺的食物,如干酪、动物肝脏、巧克力、牛奶、红葡萄等,血压不但不降,反而会大大升高,甚至发生高血压危象、脑出血等严重后果。

心脏瓣膜病

帕金森治疗药 心脏瓣膜病的原因很多,可以是先天性畸形或后天性患病继发,亦可以随年龄呈进行性退化性改变。目前已发现有2种治疗帕金森的药物——培高利特和卡麦角林在治疗帕金森病的同时,可以使瓣膜损伤引起心瓣膜漏。培高利特和卡麦角林是由真菌中的麦角制成,这两种药物除激活大脑中的多巴胺受体外,还可以粘连到心脏瓣膜受体,同时导致瓣膜异常生长,最终出现松动和泄漏。

食欲抑制剂 1997年,有学者报道了24例心脏瓣膜反流的女性患者,都曾合用过食欲抑制剂芬氟拉明和苯三胺。起初人们认为这些药物引起瓣膜病的患病率为23%,因此导致芬氟拉明撤市。最近一项Meta分析表明,长期联合服用(>90天)上述2种药物者的瓣膜反流的患病率为12.0%,而未用者仅为5.9%。据估计,芬氟拉明和苯三胺合用者>1 800万,其中3万余例瓣膜病与之有关。

上述药物引起的瓣膜病具有瓣膜增厚和呈亮白色的特点,与类癌性心脏病的瓣膜表现十分相似。类癌综合征时,中肠来源的肿瘤将会释放一些血管活性物质,其中包括5羟色胺;长期注射5羟色胺的动物模型可出现与类癌性心脏病相似的形态学和心脏超声改变;芬氟拉明和苯三胺都会升高血循环中的5羟色胺水平。

肺动脉高压

肺动脉高压是指孤立的肺动脉血压增高,如果患者静息时平均肺动脉压>20 mm Hg,或活动时平均肺动脉压>30 mm Hg即可诊断为肺动脉高压。它既是一种疾病,又可以是其他疾病的表现。

西地那非 临床常应用枸橼酸西地那非治疗肺动脉高压,万艾可不良反应报告分析显示其引起的不良反应以心血管系统多见,占不良反应总报告例次的17.1%。2000年,死亡、心肌梗死、室颤、脑血管意外和异常勃起等严重不良反应的报告最多。2006年,严重视觉不良反应(失明)病例增多(见图1)。

食欲抑制剂 值得注意的是,近年来由于减肥时尚的流行,部分服用过芬氟拉明、右芬氟拉明等食欲抑制剂(减肥药的一类)的人也会患肺动脉高压。临床统计显示,服用食欲抑制剂的人,肺动脉高压的发病率比普通人群要高25～50倍。肺动脉高压可以累及各个年龄段的人群,但在确诊时的平均年龄36岁,青年患者为多。1965～1968年,阿米雷司由瑞士开发,但因1%～2%的服用者发生肺动脉高压病而中止销售。阿米雷司相关肺动脉高压病者的临床经过和病理表现等与肺动脉高压病非常类似,鉴别困难,预后险恶,发病后3～5年约有50%死亡。认为是与原发性肺动脉高压症呈同类表现的综合征,但30%的肺动脉高压患者在停药后症状可获改善。

20世纪80～90年代初,欧美大量报告了与新型食欲抑制剂芬氟拉明及其衍生物氟苯丙胺等的相关肺动脉高压。1992～1994年欧洲进行的大规模实验(IPPHS)表明,食欲抑制剂,特别是氟苯丙胺是原发性肺动脉高压的危险因素,使用时间越长(>3个月)则肺动脉高压病发生率越高,停药后肺动脉高压可获改善。但多数肺动脉高压患者是不可逆的,停药一个阶段后常复发肺动脉高压。此外,急性肺血管扩张反应比原发性肺动脉高压症更险恶,其生存率与阿米雷司同样,1997年9月,这些新型食欲抑制剂已在全球停用。

心肌病与心力衰竭

药物性心肌病是指接受某些药物治疗的患者,因药物对心肌的毒性作用,引起心肌损害,产生类似扩张型心肌病和非梗阻型肥厚性心肌病的心肌疾病。临床上这类药物众多,最常见的药物包括抗癌药物如阿霉素、柔红霉素等及抗精神病药物、三环抗抑郁药。

化疗药物 蒽环类药(包括阿霉素、柔红霉素)引起心脏的毒性虽已众所周知,但由于其在非淋巴细胞白血病治疗中的重要作用尚无更满意的其他药物替代而仍在临床应用。

有病例报告,3例急性非淋巴细胞性白血病患儿病前无心脏疾病,应用含柔红霉素的数种抗癌药物化疗,分别于化疗后1～2年出现心悸、气促、乏力、腹胀等不适,复查骨髓细胞学排除白血病复发,后经超声心动图及其他检查证实心脏增大和心功能不全征象,诊断为药物性心肌病(类似扩张型心肌病表现)。

舒尼替尼是一种酪氨酸激酶抑制剂,可以延长转移性肾细胞癌和某些胃肠道肿瘤患者的生命。多项报道表明,10%～15%的舒尼替尼治疗者存在症状性左室功能障碍和慢性心力衰竭,经该药处理的小鼠可见线粒体损伤和心肌细胞凋亡。

伊马替尼是一种单克隆抗体,能够防止表达BCR-ABL的造血干细胞增生,因此使慢性粒细胞性白血病的治疗发生了革命性的变化;Atallah等人最近报道,1 276例使用该药的患者有22例(1.7%)出现了收缩性心衰症状,其中主要是老年人和既往已有心脏病的患者。

肿瘤坏死因子拮抗剂目前常用于治疗类风湿性关节炎等疾病,因福利美即是其中之一,起初人们以为它能改善心衰,因此在纽约心脏协会(NYHA)III级或IV级的心衰患者中进行随机研究。结果显示,该药反而增加死亡率和心衰住院率;这种效应具有剂量依赖性,最大剂量组(10 mg/kg)的危险性明显升高,达2.8倍。因此,福利美以及其他肿瘤坏死因子拮抗剂现已禁用于严重心衰患者,而轻度心衰时应当慎用。

阿那格雷是一种选择性降血小板药物,用于治疗各种血液系统疾病,如血小板增多症。有报道阿那格雷可导致严重心血管事件,如慢性心力衰竭。其心脏毒性的可能机制是抑制磷酸二酯酶,导致心肌收缩力增强和血管舒张。1例48岁患有红细胞增多症的妇女,用药后出现了心悸和慢性心力衰竭,这种不良反应可能与阿那格雷的剂量有关。

NSAID类药物 非甾体类抗炎药(NSAID)类药物包括选择性COX-2抑制剂,这类药物可以引起肾功能不全和血压升高,进而导致易感人群出现心衰。尽管与NSAID相关的心脏毒性相对罕见,通常发生在高龄伴合并症患者,但由于这类药物需要长期应用且应用很普遍,因此其在高危人群的应用需要有所限制。此外,应用前医生需评价COX-2抑制剂的安全性问题。

罗格列酮是一种新型口服抗糖尿病药物,化学结构属于噻唑烷二酮类,通过增强肌肉和脂肪组织对胰岛素的敏感性、抑制肝糖异生,能明显降低患者的血糖、胰岛素水平。

有报道,既往有2型糖尿病、高血压、冠心病,无心力衰竭病史患者,发病前虽无呼吸道感染、过度体力活动、情绪激动、心律失常以及服用抑制心肌收缩的药物等,但在服用罗格列酮1周后,患者出现双下肢、腰骶部水肿,继发慢性心衰,考虑心衰为罗格列酮引起。

本例提示,对于老年糖尿病合并心脏疾病患者,接受罗格列酮治疗时需严密监测,以免继发心衰。

总之,可以增加心衰危险的药物主要包括抗癌药,如蒽环类抗生素、米托蒽醌、环磷酰胺、氟尿嘧啶、卡培他滨和曲妥珠单抗;免疫调节剂,如干扰素α2、白介素2、英夫利昔单抗及依那西普;抗糖尿病药,包括罗格列酮、匹格列酮和曲格列酮;治疗偏头痛药物,包括麦角胺、美西麦角;食欲抑制剂,包括芬氟拉明、右芬氟拉明和芬特明;三环抗抑郁药;抗精神病药,如氯氮平;抗震颤麻痹药,如培高利特、卡麦角林;糖皮质激素;抗真菌药,如伊曲康唑、两性霉素B;NSAID,如选择性COX-2抑制剂,也被归入可引起心脏病的药物,特别是对已存在心肾功能不全的患者危险更大。

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