丹参及其制剂与抗凝血药、溶血栓药联合应用研究进展

【摘 要】本文主要对丹参及其制剂和肝素、华法林、阿司匹林、双嘧达莫、氯吡格雷、尿激酶联合应用的作用机制、不良反应等方面做一综述，为丹参在临床的合理应用提供依据。

【关键词】丹参；抗凝血药；抗血小板药；纤维蛋白溶解药；联合应用

丹参来源于唇形科植物，是丹参的干燥根及根茎，其复杂的药理活性使其在临床中应用广泛，本文就丹参与常用抗凝血药、溶栓药联用的作用机制、不良反应等方面做一综述，为丹参的合理应用提供依据。

1 丹参与抗凝血药

1.1 丹参与肝素

程霞、黄华民等研究发现丹参与低分子量肝素钙联合使用可以有效预防剖腹产及妇科肿瘤术后深静脉血栓栓塞性疾病[1-2]。因为丹参具有AT-Ⅲ活性，而肝素的抗Xa作用较强，抗凝血酶作用较弱，对AT-Ⅲ依赖性较小，且肝素超声雾化吸入可以促使AT-Ⅲ上升，故两者联用有较强的抗凝作用。同时，低分子肝素钙生物利用度、半衰期都比较有优势，可使体内、体外、动静脉血栓的形成受到抑制，但不影响血小板聚集和纤维蛋白原与血小板的结合，因而在发挥抗血栓作用时，不易引起出血。

1.2 丹参与华法林

华法林是双香豆素类的抗凝药，在临床上主要用于血栓栓塞性疾病的治疗，对于下肢深静脉血栓、肺血栓等疾病具有较理想的效果。而丹参多年来一直是治疗心脑血管疾病的常用中药，同样具有抗凝效果，可与华法林发生协同作用，增强其抗凝作用。易丹、罗晓波研究表明复方丹参滴丸联用华法林后，后者的药动学参数：Cmax、AUC0-144、AUC0-∞、t1/2显著增加（P<0.05），CL/F显著减小（P<0.05）[3]。但Lo[4]的研究结果推测，丹参和华法林因被相同的肝药酶代谢产生竞争性抑制现象，最终使华法林Cmax升高，药动学参数发生变化，延长了凝血时间。

丹参与华法林联用后，发生自发性出血的可能性增大。Yu等发现在联合使用华法林和丹参时，病人的凝血酶原时间（PT）能达到正常治疗范围的2-3倍，约超过60S。Lzzat也报道采用心脏瓣膜置换术，同时服用华法林和丹参抗凝的患者，可出现胸痛、呼吸短促、大量胸腔积液，凝血酶原国际标准比值可超出正常治疗范围2-3倍，约为8.4[5]。因此在治疗中，患者如果在使用华法林后，出现凝血酶原时间显著延长甚至大出血时，应考虑到是否同时联用了其他具有抗凝作用的药物。

2 丹参与溶血栓药

2.1 丹参与抗血小板药

2.1.1 丹参与阿司匹林

丹参可以通过扩张血管降低外周阻力，还能改善血液流变学异常，另外也有轻度抑制中枢神经系统的作用。阿司匹林通过抑制血小板部位的环氧化酶，减少血栓素A2（TXA2）的生成而发挥抗血小板聚集作用。因此，丹参与阿司匹林联用可增强其治疗血栓栓塞性疾病的疗效。Lai等则发现复方丹参滴丸和阿司匹林可以产生协同作用，共同来抗血小板聚集[6]。同样，临床研究证实，无论患者是否具有冠心病，复方丹参滴丸联合阿司匹林的抗血小板聚集作用，均优于单用阿司匹林的患者[7]。

除影响到血小板的功能外，秦玉祥[8]研究发现丹参滴丸联合肠溶阿司匹林可明显改善糖尿病人的TG、HDL-C（P<0.05），显著降低糖尿病人的TC（P<0.01），提示丹参滴丸联合肠溶阿司匹林治疗糖尿病血脂紊乱疗效显著。

2.1.2 丹参与双嘧达莫

双嘧达莫也是临床常用的抗凝血药，它是通过抑制磷酸二酯酶（ADP），增强腺苷酸环化酶活性而提高血小板内cAMP水平，发挥抑制血小板聚集的作用。此外也能发挥增加血管前列环素（PGI2）生成及抑制血小板TXA2生成的作用。丹参能抑制细胞内ADP，使血小板内cAMP分解减少而抑制血小板聚集。

赵磊发现[9]，采用双嘧达莫联合丹参酮ⅡA磺酸钠（STS）治疗冠心病心绞痛能更好地改善血流速度，具有明显的治疗效果。联用后患者左回旋支、右冠状动脉血液流速、收缩压、舒张压较只采用前者明显改善（P<0.05）。

双嘧达莫可以发挥扩张小血管（直径小于200μm）的作用。这一作用主要通过阻止了内皮细胞和红细胞摄取腺苷，减少了扩血管物质腺苷的降解而实现的[10]。另一方面，丹参水溶性提取物STS也可以改善血液流变学，而且作为中药制剂，作用相对温和，不良反应相对较少。两者联用可加快血流速度，同时对心脏功能影响较小，全身不良反应发生率低，患者也能产生良好的耐受性，比单用两个药具有更理想的效果。

2.1.3 丹参与氯吡格雷

氯吡格雷主要通过抑制ADP介导的血小板活化作用，不可逆的抑制血小板的黏附与聚集。其抗血小板的作用比较强，但必须经口服并且在肝药酶的作用下才具有活性。临床中主要用于防治急性冠脉综合征、冠心病PCI患者术中及术后的血栓栓塞性疾病[11-14]。但该药目前已经出现部分病人的耐受现象，称为“氯吡格雷抵抗”，即在规律服药下，仍可能发生急性心血管事件。

陈希伟[15]等通过对氯吡格雷抵抗患者的研究发现，氯吡格雷联合复方丹参滴丸，在不同的给药时间内（治疗前、7天、30天），血小板聚集水平由（8.9±3.7）Ω依次降至（4.2±3.1） Ω和（4.3±2.8）（诱导剂为ADP），表明复方丹参滴丸干预前后，血小板聚集水平显著降低（P<0.05），同时受试者不存在机体主要脏器出血其他并发症。这一结果表面采用复方丹参滴丸是氯吡格雷耐受患者的又一理想选择，同样可以显著抑制血小板的聚集现象，预防血栓形成。

朱艳芳等[16]则发现，高血脂症小鼠体内血小板高度活化，复方丹参片联合氯吡格雷使用，可以显著增强后者抑制血小板活化的作用，即显著降低该症模型小鼠活化血小板比率、中性粒细胞-血小板聚集率和单核细胞-血小板聚集率的作用，提示两者联合同样具有协同作用。

2.2 丹参与纤维蛋白溶解药

2.2.1 丹参与尿激酶

王天才[17]等通过对90例脑血栓病人分组采用丹参注射液、尿激酶联合丹参注射液治疗发现，两者合用较单用丹参注射液能使脑血栓患者NIHSS得分显著降低，提示尿激酶联合丹参注射液能够显著改善脑血栓患者的神经功能，临床效果显著，值得借鉴。

尿激酶能够直接激活纤溶酶原，降解纤维蛋白，达到溶解血栓的效果。但尿激酶的血浆半衰期较短，溶栓后残存的血栓仍对血液有较强的促凝作用，血浆中纤溶酶原激活物抑制物升高，导致纤溶后呈现高凝状态[18-21]。丹参注射液的主要成分丹参素可以抑制血小板聚集，降低血浆中TXA2的水平；丹参酮及丹参素对血栓形成也有抑制作用，同时还有抗氧化损伤作用，对机体微循环具有改善作用。

3 小结

丹参作为传统中药，既有水溶性有效成分，也有脂溶性有效成分，虽成分和作用靶点均比较复杂，但疗效确切，不良反应较少，所以临床上常常与其他药物合用，也就为出现联合用药的不良反应埋下了隐患。本文通过对丹参与常用抗凝血药、溶血栓药物联合作用的总结，为丹参的合理应用提供了一定的理论依据。

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[责任编辑：朱丽娜]

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