解读2006年诺贝尔生理学或医学奖:RNA干扰
时间:2022-04-07 10:58:56 浏览次数:次
2006年10月2日,2006年度诺贝尔生理学或医学奖揭晓,授予了美国科学家安德鲁·法尔和克雷格·梅洛,以表彰他们发现了RNA干扰现象(RNA interference, RNAi)。
获奖的2位科学家都是年轻有为,法尔生于1959年,1983年获美国麻省理工学院生物学博士学位,现在是美国斯坦福大学遗传学和病理学教授。1960年出生的梅洛,1990年获得哈佛大学生物学博士学位,目前是美国马萨诸塞大学医学院分子医学教授。1998年,两位教授和其他科学家在《自然》杂志上共同发表论文宣布,他们发现了RNA具有可以干扰基因的机制。
诺贝尔奖评审委员会发布的公报说,法尔和梅洛获奖是因为他们“发现了控制遗传信息流动的基本机制”,这一机制为控制基因信息提供了基础性的依据。公报指出,RNAi已被广泛用作研究基因功能的一种手段,并有望在未来帮助科学家开发出治疗疾病的新疗法。那么究竟RNAi是什么呢?下面就做一简单介绍。
1 研究历史
科学家们最早在植物和脉孢菌中发现了双链RNA(double-stranded DNA, dsRNA)诱导的RNA沉默现象。1995年,在线虫中进行反义RNA(antisense RNA)阻断par-1基因表达实验时,还用正义RNA(sense RNA)做了一个对照试验,结果却观察到反义和正义RNA都阻断了该基因的表达,都具有很高的基因沉默活性。1998年,安德鲁·法尔和克雷格·梅洛通过实验阐明了这一反常现象:将反义RNA和正义RNA同时注射到秀丽隐杆线虫比单独注射反义RNA诱导基因沉默的效率高10倍。由此推断,dsRNA触发了高效的基因沉默机制并极大降低了靶mRNA水平,这一现象就是RNAi。随后,RNAi现象被广泛地发现于真菌、拟南芥、水螅、涡虫、锥虫、斑马鱼等大多数真核生物中。这种存在揭示了RNAi很可能是出现于生命进化的早期阶段。随着研究的不断深入,RNAi的机制被逐步阐明,同时作为功能基因组研究领域中的有力工具,RNAi也越来越为人们所重视。
2002年,RNAi入选美国《科学》评选的年度十大科学成就,更加令人吃惊和兴奋的是,4年以后的今天,安德鲁·法尔和克雷格·梅洛就因此获得2006年诺贝尔医学奖。从科学发现到获奖还不足10年的时间,这在诺贝尔奖历史上非常罕见。这也足见RNAi在医学领域的开创性意义和极大的应用前景。
2 RNAi现象
根据“中心法则”知道:基因所携带的遗传信息通过“转录”传递给信使RNA,再通过“翻译”合成蛋白质。如果把dsRNA导入细胞,会被一种dsRNA特异的核酸内切酶Dicer识别,切割成21~23个核苷酸长的小RNA片段(small interfering RNAs,siRNAs),siRNAs又在酶的作用下被解开变成单链,并和某些蛋白形成复合物。这种复合物和那些与siRNAs互补的mRNA结合。一方面使mRNA被RNA酶裂解,另一方面以siRNAs作为引物,以mRNA为模板,在RNA合成的聚合酶作用下合成出mRNA的互补链。结果mRNA也变成了dsRNA,它在Dicer酶的作用下也被裂解成siRNAs。这些新生成的siRNAs继续上述作用。这样就形成了一种链式反应,使特定的基因表达被阻止,即基因“沉默”,产生RNAi现象。
3 RNAi的运用
人类基因组计划完成后,科学家开始对基因功能的研究,因为只有明晰具体基因的功能才能对复杂的生命现象进行全面的解释,而基因功能的研究方法一直是研究工作的拦路虎。RNAi主要通过在转录后水平阻断基因的表达,使特定基因的RNA破坏,导致蛋白质无法合成,出现“基因沉默”。这样,通过关闭基因的表达,当某一特定基因被“沉默”后,其功能便反向的体现出来了。通过在一段时间内对一个基因RNA信号的抑制,研究者可以深入研究基因功能,进而开始描绘支配从细胞形态到信号系统的遗传网络。在发现RNAi后,极大地缩短人类对人类基因功能的认识时间。
但RNAi激起科学家们研究热情的原因不止在于研究基因的功能,而且可以利用这种技术获得使致病基因失活的新型基因药物,而基因药物一直是生物技术界追逐的金杯。由于RNAi是针对转录后阶段的基因沉默,相对于传统基因治疗对基因水平上的敲除,整个流程设计更简便,且作用迅速,效果明显,为基因治疗开辟了新的途径。其总体思路是通过加强关键基因的RNAi机制,控制疾病中出现异常的蛋白合成进程或外源致病核酸的复制及表达。动物实验已证明,可以通过RNAi的方法使导致血胆固醇升高的基因“沉默”。针对一些对人类健康严重危害的核酸病毒,如SARS病毒、肝炎病毒、艾滋病病毒等,通过RNAi的方法设计核酸药物就比较方便。哈佛大学血液研究中心通过RNAi技术使细胞凋亡相关蛋白质Fas受体沉默,成功地在自身免疫性肝炎小鼠模型中预防了肝衰竭和肝纤维化。试验结果发现未接受RNAi治疗的小鼠有40%在3 d内死亡,而40只接受RNAi治疗的小鼠有33只活了下来,10 d后研究人员检查这些小鼠的肝脏,发现完全正常。
正如诺贝尔奖评审委员会在评价安德鲁·法尔和克雷格·梅洛的研究成果时说:“他们的发现能解释许多令人困惑、相互矛盾的实验观察结果,并揭示了控制遗传信息流动的自然机制。这开启了一个新的研究领域。”RNAi的确有太多值得研究的领域和值得期待的发现,我们拭目以待!
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