63例血液病患儿侵袭性肺部真菌感染的临床分析

【摘要】目的 分析血液病患儿并侵袭性肺部真菌感染（IPFI）的临床特征，探讨其诊断与防治策略。 方法 对2009年6月-2012年6月武汉协和医院儿童血液病房并IPFI的63例患儿临床资料进行回顾性分析。观察IPFI患儿临床表现特征、实验室检查、影像学特点及治疗效果。 结果 63例合并IPFI恶性血液病患儿中，基础病以急性淋巴细胞白血病为主，占74.6%，多发生于诱导化疗阶段（65.1%）。多数病例伴有粒细胞缺乏。肺部CT影像学表现形式多样。抗真菌联合用药治疗优于单药治疗（p<0.05）；G-CSF治疗对感染控制无显著影响（p>0.05），但是能显著缩短感染时间（p<0.05）。结论：（1）免疫功能低下、粒细胞缺乏是儿童血液病并发IPFI的高危因素。肺部CT联合真菌抗原检测，有利于早期诊断，提高经验性治疗策略的实施；（2）抗真菌治疗经验性联合用药疗效可能优于单药治疗；应用G-CSF等支持疗法能有效缩短抗真菌感染时间。

【关键词】血液病患儿；侵袭性肺部真菌感染；临床分析

【中图分类号】R4 【文献标识码】B【文章编号】1004-4949（2014）01-0041-01

随着诊断水平与治疗技术的不断提高，儿童恶性血液病的远期治疗疗效得到显著提高。但化疗后由于免疫功能低下，患儿往往易发生感染，且呼吸道感染多见，其中真菌感染的病例逐渐增多[1]。但目前侵袭性真菌感染（Invasive fungal infection ，IFI）的诊断手段无法满足临床需求，导致临床诊断和治疗的延误，会增加患儿的死亡率[2]。因此利用现有常用手段如何有效防治侵袭性肺部真菌感染（Invasive pulmonary fungal infection，IPFI）成为儿童血液病领域研究的热点。本文拟通过回顾性分析武汉协和医院小儿血液病房近3年合并IPFI的血液病患儿的临床资料，总结及早诊断与治疗经验，以期为儿童IPFI诊治提供参考与借鉴，提高患儿的生存率。

1资料与方法

1.1一般资料 收集武汉协和医院小儿血液科2009年06月-2012年06月收治的恶性血液病患儿中发生肺部真菌感染病例63例，年龄1岁2个月-12岁，平均年龄6.3岁，其中男性患儿39例，女性患儿24例。

1.2诊断与治疗 诊断标准采用中华医学会儿科学分会呼吸学组制定的儿童侵袭性肺部真菌感染诊治指南（2009版），诊断分为拟诊、临床诊断、确诊三个层面[3]。治疗采用单药或联合两种抗真菌药物治疗。

1.3疗效判定 参照文献[4]抗真菌治疗2周内符合以下条件者为治疗有效：（1）临床症状及体征明显减轻或消失（包括体温、痰量、鼻腔分泌物、肺部啰音）；（2）异常影像学减轻或消失；（3）真菌检测阳性者转阴。否则视为无效。

1.4统计学方法 采用SPSS13.0统计学分析软件包进行t检验和卡方检验，以P<0.05为差异具有统计学意义。

2结果

2.1基础疾病分布 63例合并IPFI恶性血液病患儿中，急性淋巴细胞白血病患儿47例（74.6 %）、急性非淋巴细胞白血病患儿8例（12.7%）、再生障碍性贫血6例（9.5%）、淋巴瘤2例（3.2%）。

2.2 临床表现

2.2.1 IPFI早期临床症状 早期主要表现为发热55例（87.3%）、咳嗽43例（68.25%）、气促10例（15.9%）；其中合并皮肤真菌感染3例、合并消化道真菌感染5例、合并中枢神经系统真菌感染2例。

2.2.2 IPFI发生时间 63例发生IPFI患儿中，起病于化疗方案开始前者3例（4.8%）、诱导化疗阶段者41例（65.1%）。

2.3 实验室检查

2.3.1 中性粒细胞计数及CRP 63例患儿中，中性粒细胞减少51例（81%）、中性粒细胞缺乏41例（65.1%）、中性粒细胞升高5例（7.9%）；CRP升高病例43例（68.3%）。

2.3.2 微生物学检查 血液标本曲霉半乳甘露聚糖（GM）实验（ELISA）阳性38例（60.3%）；微生物培养或镜检念珠菌11例、曲霉病9例、孢子菌3例、隐球菌2例。

2.4 肺部影像学检查 胸部CT表现为间质改变8例、斑片状或大片状实变影17例、云絮状改变及结节影13 例、胸腔积液5 例、空洞形成3例、液气胸2例。胸部CT表现多于临床症状出现第1-7天出现，平均3.2天。

2.5治疗效果 63例IPIF恶性血液病患儿中，拟诊19例（30.1%）、临床诊断42例（66.7%）、确诊病例2例（3.2%）。治疗采用抗真菌单药治疗55例，有效率为50.9%（28/55例次）；联合两种抗真菌药物伊曲康唑+两性霉素B /伏立康唑+卡泊芬净治疗46例，有效率为71.7%（33/46例次），抗真菌联合治疗疗效优于单药治疗，差异有统计学意义（χ2=4.54，p<0.05）。

2.6粒细胞集落刺激因子（G-CSF） 对IPFI控制疗效的影响 选取38例次中性粒细胞缺乏合并IPFI患儿，按是否使用G-CSF分为两组，对感染控制有效率及控制天数进行统计学分析，结果显示，G-CSF虽然对感染控制有效率无显著影响（p>0.05）、但能显著缩短感染时间（p<0.05）。（见表1）

3讨论：

儿童恶性血液病患儿由于免疫功能低下，为控制继发感染往往采用强效广谱抗生素，以及应用周围静脉保留置管和经外周置入中心静脉导管PICC等因素成为IPFI的高危人群[3]。特别是在强化疗后中性粒细胞减少或缺乏阶段和再障的免疫抑制治疗过程中，若出现感染迹象、抗生素控制效果不理想时，应高度怀疑IFI，即可拟诊并行抗真菌治疗。本组63例IPFI患儿中，起病于化疗方案开始前者仅3例（4.8%），诱导化疗阶段者41例（65.1%）；中性粒细胞减少51例（81%）、中性粒细胞缺乏41例（65.1%）。

虽然真菌感染确诊的金标准是组织病理学证据，但由于受到传统观念和医疗手段的限制，据此诊断真菌感染的病例较少。我们采用痰培养或镜检、GM实验结合患儿症状及肺部影像学检查确认IPFI高危患儿并进行分层诊断。63例IPFI恶性血液病患儿中，拟诊19例（30.1%）、临床诊断42例（66.7%）、确诊病例2例（3.2%）。

痰涂片镜检简便迅速，但在儿童中阳性率很低，即使发现真菌，也需要区分究竟是寄殖抑或感染，常需要借助于菌种鉴定。从无菌体腔获取的标本，如胸腔积液或经皮肺穿剌取材，就具有确诊意义。本组病例中，痰培养或镜检念珠菌11例、曲霉病9例、孢子菌3例、隐球菌2例。且有6 例无法判断是否为寄植菌。

血液学检查是临床最常用的检测手段，目前主要包括GM试验和G实验（β-1，3-D葡聚糖）。国内外文献报道GM实验对诊断侵袭性曲霉病的特异性可达85%，并可在临床症状和典型影像学表现之前呈阳性。有文献报道GM实验可在其他检测方法提示曲霉菌感染之前的6-14 d获得阳性结果[5，6]。此外，GM定量检测值也可作为疗效判断的观察指标之一。在本组病例中GM阳性率达60.3%，且大多出现在第3天左右。另一种是G实验，文献报道其敏感性超过80%[7]。但临床可导致G试验假阳性的因素较多，如溶血、细菌内毒素污染和使用某些化疗药物等，故其特异性值得进一步研究。其它分子生物学检测技术包括真菌酶切图谱检测、PCR、基因芯片等，尚未在临床广泛应用。

影像学对血液病患儿IPFI有重要的诊断价值，可表现为炎性浸润性实变、间质改变、云絮状改变及结节影、空洞、胸腔积液等。多数学者认为影像学改变对曲霉菌肺炎具有诊断意义 [8，9]，尤其当肺部CT检查同时显示特征性的晕轮和含气新月征时[10]。在本研究所示病例中，胸部CT表现多于临床症状出现第1-7天出现，平均3.2天。胸部CT表现为间质改变8例、斑片状或大片状实变影17例、云絮状改变及结节影13 例、胸腔积液5 例、空洞形成3例、液气胸2例。 但以上病例所示病变并不典型，这可能与患儿同时合并细菌感染或先发治疗较早有关。

抗真菌治疗策略包括预防性治疗、经验性治疗、抢先治疗和确诊治疗。预防性治疗是针对无症状的高危患儿而言，如接受高强度免疫抑制治疗的骨髓移植患儿。经验性治疗是针对具有IFI宿主因素的患者出现不明原因首次发热为5天，经验性的超广谱抗生素治疗无效，或起先有效但3 -7d后再次发热为3天，或难治性发热，且缺乏微生物学证据者。对预防性治疗及经验性治疗，目前临床通常首选伊曲康唑[11]。抢先治疗主要是以生物标记物阳性为主要依据的抗真菌治疗，推荐药物为伊曲康唑、二性霉素B、伏立康唑，如疗效不佳时可及时更改为棘白菌素类卡泊芬净或联合用药。临床值得更加重视的是，经验治疗及抢先治疗可以达到相对特异的“靶向治疗”，减少治疗的费用和毒副反应。经验性治疗需覆盖首要病原菌并避免交叉耐药。由于确诊患者一般具有明确的病原体资料，因此可以根据感染真菌的种类、患儿病情、耐受性等具体情况，综合考虑进行合理的药物选择。抗真菌治疗的时间长短，因病情而异，一般需6-8周以上，至临床症候消失，影像学示病变基本吸收。

我们的资料显示抗真菌联合治疗疗效优于单药治疗。目前对于联合治疗存在许多争议，由于联合治疗多基于体外和动物试验，且缺乏药代动力学资料和强有力的临床资料，因此对于联合治疗尚存在许多争议，包括药物组合的不确定、疗程的不确定以及适应指征的不确定等[2]。当一种抗真菌药物不能有效控制病情或病情继续进展时，应及时果断地更换高一层次的抗真菌药，我们认为必要时可联合2种不同类型的抗真菌药物治疗。

对于血液肿瘤患儿，给予免疫支持治疗是控制感染的有效手段。G-CSF短时间内可提升白细胞，促粒细胞增殖，利于趋化作用及吞噬细菌，控制感染。我们研究显示，G-CSF虽然对控制IPFI有效率无显著影响，但是能显著缩短感染时间。另外，大剂量丙种球蛋白静脉输注、少量多次输注新鲜血浆、纠正严重贫血、提升血小板水平对于控制感染也有一定效果。

总之，存在患儿宿主危险因素的前提下，要对病情进行综合分析，充分利用肺部CT、GM实验、G实验及早对IPFI分层诊断较以痰涂片镜检、真菌培养等手段寻找病原学证据为依据诊断IPFI优势明显，且以此作参考及早、先发治疗可提高血液病患儿生存率。针对目前临床上血液病患儿IPFI感染率高，但往往无特异性临床症状、诊断手段有限导致诊治时机延误的问题，对高度疑诊真菌感染的患儿，结合我们的诊治经验，我们提出“边治疗边诊断”的经验性治疗新思维，且需注意抗真菌治疗策略要因人而异，因时而异。

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