夫西地酸钠的药理研究及临床应用进展

[摘要]　夫西地酸钠是夫西地酸的一种衍生物，为窄谱抗生素，具有较好的耐药性。其主要用于各种敏感细菌，尤其是葡萄球菌引起的感染，如骨髓炎、败血症、心内膜炎、反复感染的囊性纤维化、肺炎、皮肤及软组织感染、外伤及创伤性感染等。本文对夫西地酸钠的药理、临床及市场前景进行了综述。

[关键词]　抗生素；夫西地酸钠；药理；临床应用

[中图分类号]　R978.1 [文献标识码]　A [文章编号]　1674-4721（2012）12（a）-0024-02

抗生素是目前临床上应用最广泛的药物之一，迄今已有数百种之多，自发现以来已经挽救了无数人的生命，为人类的健康提供了良好的临床治疗效果。据调查显示，目前葡萄球菌在常见致病菌治病率占第四位，在重症医院内感染中，葡萄球菌占重要地位。由于长期的滥用，许多菌种都对抗生素产生了耐药性，且日益增高，甚至有些疾病已经达到了难以控制的程度，所以为了人类的健康，人们正在不断开发研制疗效更好更优越的抗生素。夫西地酸钠是新型梭链孢酸类抗生素，有着良好的临床治疗效果，其主要用于各种敏感细菌，尤其是葡萄球菌引起的各种感染，如败血症、心内膜炎、骨髓炎、肺炎、反复感染的囊性纤维化、皮肤及软组织感染、外科及创伤性感染等，美国《热病》手册推荐其为抗葡萄球菌感染的首选抗生素[1]。

1　药理作用

1.1　抗菌机制

夫西地酸的结构与头孢菌素P1、烟曲霉酸相似，仅仅只有一些结构基团不同，正是这些不同的基团增加了其抗菌活性[2]。夫西地酸具有杀菌抑菌以及免疫调节抗炎的作用，通过抑制细菌的蛋白质合成而产生杀菌作用，目前还没有任何一种抗生素具备这种特性。其作用方式是通过干扰延长因子G，从而阻断了核糖体的易位，并进一步抑制了蛋白质的合成。在口服或静脉给药后证明足够的浓度可以杀死如下组织中的活性葡萄球菌：脓、渗出物、软组织、骨组织、房水、灼伤、颅内脓肿等。口服和静脉注射夫西地酸都需与其他抗生素联合使用。在夫西地酸钠和其他抗生素在临床使用中未发生交叉耐药性。因为其主要对革兰阳性菌有效，不会扰乱正常的胃肠道菌群[3]。

1.2　抗菌活性

夫西地酸属于抑菌剂，在高浓度时有杀菌作用，其对革兰阳性菌、许多厌氧菌和几种其他菌有强大的抗菌作用，对革兰阴性菌几乎无作用，青霉素、甲氧西林和其他抗菌素耐药的菌株，均对本品高度敏感。在夫西地酸钠和其他抗生素在临床使用中未发生交叉耐药性。在目前一些治疗MRSA的有效药物中，夫西地酸的MIC最低，最容易达到杀菌浓度。夫西地酸对厌氧菌，包括梭状芽胞杆菌、放线菌、消化链球菌有较高的敏感性[4]，尤其对艰难梭菌和产气荚膜梭菌及痤疮丙酸杆菌感染有效。此外，夫西地酸对奈瑟菌属和棒状菌属也有相当高的抗菌活性。也有报道将夫西地酸用于治疗结核杆菌感染，取得了惊人的效果。夫西地酸与其他抗生素联合治疗时，可产生如下效果：（1）防止产生染色体介导的耐药性；（2）增强抗菌活性；（3）扩大抗菌谱。

1.3　耐药性

Godtfredsen　WO等[5]进行的夫西地酸体外实验显示易产生耐药性金色葡萄球菌，故早期提议夫西地酸应与其他抗生素联合应用。但越来越多的证据表明，夫西地酸单药治疗并没有增加耐药性的出现。1994年国际抗生素耐药调查组报告[6]金黄葡萄球菌对夫西地酸的敏感性为96.8%～100.0%，对MRSA的敏感性非常高。夫西地酸钠与其他抗菌药物合用可减少耐药性，短期内单独使用不会产生耐药性，但是，长期的单药治疗则易发生耐药，应予避免。局部用于一般感染时，也不会增加耐药性。

2　药代动力学

口服夫西地酸及其盐类，胃肠道吸收后产生的最大血浆浓度是2～4　h。口服500　mg夫西地酸钠片后，在进食状态下：最大血浆浓度（Cmax）为31.76　μg/mL，到达最大浓度的时间（Tmax）为3.37　h，T1/2为10.53　h；在空腹状态下：Cmax为38.79　μg/mL，Tmax为2.21　h，T1/2为8.89　h。在空腹受试者中，口服250　mg夫西地酸钠片后，平均夫西地酸钠Cmax为11.6　μg/mL，平均T1/2为8.7　h。

夫西地酸具有脂溶性，夫西地酸及其钠盐分布在体液和各组织中，组织分布良好，易穿透细胞，较少穿透CSF，具有高度扩散性[7]。已知在脓液、痰液、软组织、心脏、骨组织、滑液、死骨片、烧伤痂、脑脓肿和眼内，本品的浓度均超过其对葡萄球菌的最小抑菌浓度（0.03～0.16　μg/mL）。夫西地酸及其钠盐能与血浆高度结合（95%）。本品在肝脏代谢，其主要通过胆汁排泄和浓缩，胆汁中药物原形仅占0.3%[8]，几乎不经肾脏排泄。在尿液中仅有少量（平均仅有0.15%）的夫西地酸及其钠盐被排泄，约2%通过粪便排泄。至少已明确有7种代谢产物，最常见的代谢产物是葡糖苷酸。在肝脏代谢后，大部分代谢产物分泌到胆管排泄。

夫西地酸在体内清除较慢，重复服用常规剂量即可蓄积。大约2％的夫西地酸药物是以活性形式存在粪便中，其代谢清除几乎完全通过肝脏代谢或胆汁排泄，血液透析对夫西地酸的浓度无明显影响。夫西地酸钠毒性极低，与临床应用的其他抗菌药物之间无交叉过敏性，因此，其可用于治疗对其他抗菌素禁忌的患者。夫西地酸可与耐青霉素酶的青霉素类、头孢菌素类、红霉素、氨基糖苷类、林可霉素、利福平或万古霉素联合使用，并可获得相加或协同作用的效果。

3　临床应用

夫西地酸对各种敏感菌尤其是葡萄球菌，包括耐甲氧西林表皮葡萄球菌（MRSE）和MRSA引起的各种感染，如败血症、肺炎、脑膜炎、心内膜炎、骨与关节感染、烧伤感染、外科以及创伤感染、皮肤感染等具有良好的疗效[9]。每天给药夫西地酸钠250　mg　2次、500　mg　2次和500　mg　3次作比较，其杀灭金黄色葡萄球菌的有效率分别为62%、77%和52%[10]。

4　不良反应

在长期的临床应用中，绝大多数患者对夫西地酸有较好的耐受性，其主要的不良反应有轻微的胃肠道不适、转氨酶升高、黄疸（静脉用药发生率为17%，口服则为6%）、皮疹、血栓性静脉炎和静脉痉挛，未观察到耳毒性和肾毒性[11]。长期使用夫西地酸将诱导白细胞减少和血小板减少，需定期进行随访血常规。

5　小结

夫西地酸钠的血浆半衰期长、患者耐受性好，且其对组织和体液的穿透力极强，其独特的抗菌机制和低耐药率使它的抗感染活力持久稳定，是一个非常理想的抗感染药物[12]。夫西地酸钠能对抗严重葡萄球菌感染性疾病，这些患者大多数病情严重，如果在感染初期及时使用，疗效将更好。夫西地酸钠对葡萄球菌引起的骨和关节感染有显著治疗作用。夫西地酸钠单独使用以及在厌氧菌为主的感染（如感染性糖尿病足）中的应用是值得进一步研究的领域。

尽管夫西地酸被广泛使用，但其至今仍对葡萄球菌保持很高的抗菌活性，且在临床应用中未出现耐药性明显增加的趋势。短期的单药疗法并未筛选耐药株。自问世以来，由于多数耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌对夫西地酸独特的抗菌机制敏感，其已被广泛应用于治疗各种严重葡萄球菌的感染，尤其在耐甲氧西林的金葡菌感染的治疗中发挥着特殊作用。且其具较高的安全性，无肾毒性和耳毒性，是治疗耐甲氧西林葡萄球菌最有前景的药物之一，与其他抗葡萄球菌药物合用对防止抗生素耐药性的产生有重要意义。

[参考文献]

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[5] Godtfredsen　WO，Jahnsen　S，Lorck　H，et　al.　Fusidic　acid：a　new　antibiotic[J].　Nature，1962，193：987.

[6] Collignon　P.　Tumidge　J.Fusidic　acid　in　vitro　activity[J].　Int　J　imicrobial　Agents，1999，12（Suppl2）：545-558.

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[8] Yasuda　T.　Clinical　report　on　FUCIDIN　OINTMENT[J].　Hifuka-no-rinsho，1971，13：343-352.

[9] Williamson　J，Russle　F，Doig　WM，et　al.　Estimation　of　sodium　fusidate　levels　in　human　serum，aqueous　humour　and　vitreous　body[J].　Brit　J　Ophth，1970，54：126-130.

[10] 周红霞，张永信.　夫西地酸的再评价[J].　世界临床药物，2003，24（12）：725-728.

[11] 朱红燕，唐志刚.　夫西地酸的抗菌药理与临床应用[J].　交通医学，2007，21（2）：211-212.

[12] Fleming　JM，　Mansfield　AO.　The　place　of　a　topical　antibiotic　ointment　in　the　treatment　of　common　skin　infections[J].　Brit　J　Clin　Pract，1967，21：529-531.

（收稿日期：2012-07-18 本文编辑：陈 俊）

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