胶原代谢相关信号通路研究进展

[摘要] 胶原蛋白是一类结构独特的蛋白质，广泛存在于哺乳动物中，是结缔组织的主要结构元素，与机体的疾病和衰老关系密切。胶原的代谢过程由一系列信号转导通路和细胞因子共同调控，TGF-β/Smad、PI3K/Akt、MAPK、Wnt、NF-κB等众多信号通路网络交互影响，共同介导胶原合成与分解的代谢过程。本文将对参与胶原代谢主要的信号通路进行综述。

[关键词] 胶原代谢；MMPs；TIMPs；信号通路

[中图分类号] R589 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2017）04（a）-0056-04

[Abstract] Collagen， a kind of protein with special structure， which is widely found in mammalian tissues. It is the main structural element of connective tissue， which is closely related to the disease and aging. Collagen metabolism is mediated by cytokines and a series of signaling transduction pathways.Signaling pathways such as TGF-β/Smad， PI3K/Akt， MAPK， Wnt， NF-κB and many other signaling pathways interactions co-regulate the procedure of collagen synthesis and degradation. This paper will review the main signaling pathways involved in collagen metabolism.

[Key words] Collagen metabolism； MMPs； TIMPs； Signaling pathways

膠原蛋白是结缔组织的主要成分，存在于大多数薄壁器官的间质，作为细胞外基质的支架结构起到稳定组织的作用并维持它们的完整性。胶原代谢对某些疾病的发生发展至关重要，纤维化病变最常见类型由Ⅰ、Ⅲ型胶原蛋白比例失衡导致，Ⅰ、Ⅲ型胶原的合成和降解失衡是肝纤维化的重要机制[1-2]，Ⅳ型胶原合成异常可导致肾细胞外基质沉积，肾小球间质纤维化，最终可发展为肾功能衰竭[3]。胶原代谢是由一系列信号通路共同控制的结果，研究胶原代谢的信号通路对诊断及治疗由胶原代谢异常引起的疾病具有重要的意义。

1胶原蛋白生物学特性及代谢

1.1 胶原蛋白的类型、结构与分布

目前在脊椎动物中确认的胶原类型有28种，由至少46个不同的多肽链（α链）形成[4]，每种胶原蛋白均由3条左手螺旋构型的α链组成，3条链又相互缠绕形成右手超螺旋结构，α链由重复的GXY序列组成，G是甘氨酸，起着限制螺旋结构的作用，X和Y代表其他氨基酸，大多为脯氨酸和羟脯氨酸[5]。根据胶原的结构和功能不同，可分为以下7类：①纤维胶原，包括Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅴ、Ⅺ、ⅩⅩⅣ和ⅩⅩⅦ型胶原，分布在皮肤、骨、韧带等部位；②网状胶原，包括Ⅳ、Ⅷ和Ⅹ型胶原，分布于皮肤、基底膜、肾脏等部位；③FACITs（纤维相关胶原），包括Ⅸ、Ⅻ、ⅩⅣ、ⅩⅥ、ⅩⅨ～ⅩⅩⅡ型胶原，分布于皮肤、胃肠、软骨等部位；④MACITs（膜相关胶原），包括ⅩⅢ、ⅩⅦ、ⅩⅩⅢ、ⅩⅩⅤ型胶原，分布于心、上皮等处；⑤锚状纤维，主要是皮肤和膀胱的Ⅶ型胶原；⑥串珠状胶原，包括Ⅵ、ⅩⅩⅥ和ⅩⅩⅧ型胶原，软骨、肌肉等部位较多；⑦内皮抑素胶原，包括ⅩⅤ和ⅩⅧ型胶原，主要分布于基底膜等部位[4]。

1.2 胶原蛋白合成与降解

胶原蛋白主要由成纤维细胞合成和分泌，再经过一系列修饰后形成。首先以mRNA为模板在粗面内质网核糖体上合成前肽链，链间再形成二硫键以合成前胶原α链，每三条链羟化形成前胶原分子后由高尔基体分泌至胞外，前胶原肽酶切除其N和C端肽形成原胶原，最后经共价交联聚合成胶原纤维。正常情况下，大部分新合成胶原分泌至胞外前已被降解，只有少部分胶原形成成熟的胶原纤维。

胶原蛋白的降解主要通过胶原酶实现，胶原酶一般以无活性形式存在于组织中，胶原代谢与基质金属蛋白酶MMPs的表达及活性有关，MMPs是一类含锌原子并依赖钙原子的内切酶，包括80个氨基酸残基组成的氨基端结构域和200个氨基酸的血红蛋白组成的羧基端结构域，除能降解胶原蛋白等细胞外基质外，还能激活其他MMPs[6]。组织可合成胶原酶抑制剂，如组织金属蛋白酶抑制剂（TIMPs），TIMPs可与活化的MMPs等比例结合成复合体以抑制其活性，进而抑制对Ⅰ、Ⅲ型胶原的降解[7]。生理情况下，胶原酶活化与抑制保持相对平衡，胶原的转化率维持相对稳定。

2 胶原代谢相关信号通路

胶原代谢受TGF-β/Smad、PI3K/Akt、MAPK、Wnt、NF-κB等信号通路的调控，各通路之间纵横交错、相互影响，共同介导胶原代谢过程。

2.1 TGF-β/Smad通路

转化生长因子β（TGF-β）是与胶原代谢关系最密切的细胞因子，目前已在哺乳动物体内发现了3种异构体，即 TGF-βl、TGF-β2、TGF-β3，其中以TGF-β1生物活性最强。Sefat等[8]发现3种TGF-β异构体均可增加骨细胞中I型胶原表达。TGF-β1能使大多数胶原基因mRNA水平提高或蛋白产物增加，还能抑制MMPs分泌和促进TIMPs表达来抑制胶原蛋白的降解[9]。TGF-β对胶原的调控机制主要有以下几种：①刺激胶原mRNA表达，在转录水平调控胶原基因表达；②抑制胶原酶等金属蛋白酶的分泌和刺激金属蛋白酶抑制剂的表达，抑制胶原降解；③增加成纤维细胞内脯氨酸强化，稳定原胶原分子；④抑制溶酶体产物，抑制细胞内部原胶原降解；⑤通过自分泌方式间接调控胶原表达。

推荐访问： 研究进展 胶原 通路 代谢 信号

---