健脾中药对肠道微生态作用机制研究进展

摘要：人体肠道存在庞大的微生态系统，参与营养代谢、废物排出、生物拮抗、机体免疫及内环境平衡等生命活动。本文从中医学脾主运化理论与肠道菌群的关系、健脾中药对肠道菌群作用机制方面对研究现状进行综述，认为从脾论治有助于恢复肠道菌群的平衡稳态，为从微生态学角度研究健脾中药作用机制提供借鉴。

关键词：健脾中药;脾主运化;肠道菌群;微生态;综述

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2018.10.033

中图分类号：R285.5;R223.1    文献标识码：A    文章编号：1005-5304（2018）10-0137-04

Research Progress in Mechanism of Strengthening Spleen Medicines for Intestinal Microecology

FENG Hui， ZHU Xin-yi， WANG Chang-song

Zhongda Hospital Affiliated to Southeast University， Nanjing 210029， China

    Abstract： Human intestine has a large micro-ecosystem， which takes part in the body’s nutritional metabolism， waste discharge， biological antagonism， body immunity， internal environment balance and other life activities. This article reviewed research status from the aspects of relationship between spleen controlling digestion theory of TCM and intestinal flora， and mechanism of strengthening spleen medicines for intestinal flora， and believed that the treatment from the spleen could help restore the balance of steady state of intestinal flora， which could further provide references for study on the mechanism of strengthening spleen medicines from microecology perspective.

    Keywords： strengthening spleen medicines; spleen controlling digestion theory; intestinal flora; intestinal microecology; review

隨着中医脾虚理论研究不断发展完善，从线粒体能量代谢^[1]、肠道微生态、代谢相关性基因^[2]、神经内分泌系统、机体免疫、脑肠轴理论等多角度、多方位对其本质及健脾中药作用机制研究逐步开展^[3]。而中药在消化代谢过程中必经胃肠道，其药效发挥与肠道微生态关系密切。本文从中医学脾主运化理论与肠道菌群的关系、健脾中药对肠道菌群作用机制方面对研究现状进行综述，为从微生态学角度研究健脾中药作用机制提供借鉴。

1  脾的功能与肠道菌群的关系

1.1  中医对脾虚的认识

脾主运化，为后天之本，气血生化之源。《素问·经脉别论篇》云：“饮入于胃，游溢精气，上输于脾，脾气散精……合于四时五脏阴阳，揆度以为常也。”脾主运化功能包括消化食物和水液，吸收、输布、气化营养物质，转输代谢废物等。脾虚是指脾的功能低下，包括脾气虚、脾阴虚、脾阳虚和脾不统血等，其中脾气虚是脾虚最主要、最基本证型，其他证型往往在其基础上发展而来。《灵枢·本神》云：“脾气虚则四肢不用，五脏不安。”脾之运化功能受损，则水谷不能化生气血、气血乏源、水湿内停，可出现纳呆、腹胀、便溏、少气懒言、乏力、面色萎黄等症状。

脾作为气血生化之源，其功能健旺与否不仅关系着人体的生理功能，且对人体抵抗外邪功能至关重要。“正气存内，邪不可干”，“邪之所凑，其气必虚”，正邪学说是中医的重要基础理论之一，正气不足是疾病发生的内在原因，邪气侵袭是疾病发生的外在原因，疾病的发生是人体的正气与邪气相互斗争的结果。中医学的正气，与现代医学“机体免疫力”相似。张仲景有“四季脾旺不受邪”之说，李东垣《脾胃论》提出“百病皆由脾胃衰而生也”。“脾为之卫”和“脾为后天之本”均反映脾与机体的防御功能密切相关。

1.2  脾虚与肠道微生态

人体肠道菌群是一个复杂的微生态系统，其菌群的种类超过800种，主要有双歧杆菌属、拟杆菌属、大肠埃希菌属、梭菌属和乳杆菌属等。肠道是消化吸收的重要场所，初生时，肠道内菌群以大肠杆菌等需氧菌及双歧杆菌等部分厌氧菌的优势菌群为主，随着氧气的消耗，肠道内需氧菌繁殖速度逐渐减低，双歧杆菌等厌氧菌的繁殖速度逐渐加快，且厌氧菌在代谢过程中产生的各种乙酸和糖类物质抑制了大肠杆菌等需氧菌的繁殖^[4]。菌群通过相互作用保持着肠道微生态的平衡，肠道的传输和营养代谢、抵抗病原微生物入侵及调节机体免疫等功能均以此为基础^[5]。机体免疫功能的正常对维持肠道菌群平衡起着至关重要的作用，肠道菌群的平衡状态也有助于机体免疫功能的正常发挥。

中医学无“肠道微生态”“肠道菌群”名词，但其强调整体观念、阴阳平衡，这与微生态学认为肠道菌群平衡与人整个机体健康密切相关有相似之处。中医学认为脾为“仓廪之官”，后天之本、气血生化之源，若脾气旺盛则不易受外邪的侵袭。脾的这种运化水谷和抗邪功能与肠道菌群对营养物质代谢和机体免疫功能具有一定的相似之处。当肠道菌群结构和功能失衡时，可出现中医脾虚证纳呆、腹胀、便溏、乏力等表现，肠道菌群失调可能是中医脾虚证的重要生物学机制^[6]。研究表明，与正常小鼠比较，抗生素诱导的肠道菌群失调小鼠模型缺乏正常肠道菌群的刺激及营养作用，其脾指数、植物凝集素诱导的淋巴细胞转化率、抗体生成细胞数等均有所下降^[7]，提示肠道菌群紊乱可影响脾脏的功能。脾虚证模型小鼠肠道内存在着肠道菌群紊乱，其中大肠杆菌等需氧菌含量大幅上升，而双歧杆菌、乳杆菌等厌氧菌出现不同程度减少，提示脾虚证与肠道菌群失衡存在相关性^[8]。

2  健脾中药对肠道菌群作用机制

健脾中药有党参、黄芪、白术、薏苡仁、白扁豆、山药、茯苓、神曲等，代表方有四君子汤、香砂六君子汤、参苓白术散、归脾汤、理中汤、补中益气汤、八珍汤等。健脾中药化学成分丰富，含有多糖类、黄酮类、生物碱类等多种生物活性成分，可从不同的途径对疾病发挥治疗作用。

2.1  扶植有益菌生长

山药主要活性成分是山药多糖，高启禹等^[9]研究发现，山药多糖可提高昆明种小鼠肠道内双歧杆菌和乳酸杆菌数量，降低肠杆菌与肠球菌，使肠道微生态趋于平稳。神曲为传统复方发酵曲剂，王丽芳等^[10]研究神曲鲜、干品及不同制法（鲜品煎汁、鲜品榨汁、干品煎汁）对食积小鼠模型胃肠动力及肠道菌群调整的影响，发现神曲鲜、干品及不同制法均可显著增加食积模型小鼠肠道的乳酸杆菌、双歧杆菌、拟杆菌的数量。其中神曲鲜品煎汁制法对3种有益菌的促进作用最强，且可降低肠杆菌的量，促进作用大小为鲜品煎汁组>鲜品榨汁组>干品煎汁组>基本组（面粉、赤小豆、苦杏仁）。曹俊敏等^[11]用林可霉素制造肠道菌群失调小鼠模型，发现模型小鼠均存在不同程度的肠道pH值升高，白术、茯苓可降低模型小鼠的肠道pH值，对肠道正常菌群均有扶植作用，并可提高双歧杆菌的黏附性。Guo M等^[12]研究发现，薏苡仁提取物在体外能促进乳杆菌、双歧杆菌等益生菌的生长，抑制有害菌生长。张宇等^[13]用7组不同分子量的黄芪多糖对肠道菌群失调小鼠模型进行干预，结果表明各组黄芪多糖均有不同程度扶植有益菌、抑制有害菌生长的作用，其中10～6 kDa黄芪多糖效果最佳。

冯兴忠等^[14]发现，补中益气汤（黄芪、人参、当归、白术、炙甘草、柴胡、升麻、陈皮）含有大量苷类和糖类物质以及多种微量元素，能增加乳酸杆菌、双歧杆菌、枯草芽孢杆菌的数量。研究表明，七味白术散（四君子汤的基础上加木香、藿香叶及葛根）可通过促进双歧杆菌、酵母菌、乳酸菌等有益菌的生长，提高肠道内生物酶的活性，发挥止泻作用^[15-16]。此外，香砂六君子汤^[17]、参苓散（党参、茯苓、白术、白芍、猴头菇等）^[18]亦可增加肠道双歧杆菌、乳杆菌的数量，降低大肠杆菌的数量，使肠道内微生态趋于平衡。

2.2  调节肠道运动

肠道蠕动减慢可导致粪便无法及时排出，肠道内有害物质积聚，有益菌减少，有害菌增加，肠道菌群失调。而肠蠕动过快可致体内大量有益菌排出，同样会出现肠道菌群失调。健脾类中药可通过调节肠道蠕动功能，维持肠道微生态的稳定。阴爱辉等^[19]制造可复性肠梗阻大耳白兔模型，观察肠梗阻解除后四君子汤干预对肠道运动功能的影响。结果表明，四君子汤可明显促进小肠黏膜上皮细胞修复，增加炭末推进率，从而改善肠梗阻解除后肠道运动功能。郭建红等^[20]发现，陈夏四君子汤可提前恢复需肠内营养重症患者的肠鸣音恢复时间、排气和排便时间。

胃肠蠕动功能正常與消化道激素胃动素（MTL）密切相关。马军宏等^[21]研究发现，胃肠道功能紊乱模型大鼠肠液、血浆、下丘脑中MTL含量明显降低，四君子汤干预后，上述指标均明显提升。提示四君子汤可能通过提高肠道内MTL含量调节肠道菌群，从而达到调节肠道功能的作用。王茉琳等^[22]研究发现，党参合剂（党参、白术、茯苓、甘草和大黄）可加强肠蠕动，促进内毒素排出，抑制大肠埃希菌生长。

2.3  抑制炎症因子，保护肠道黏膜

肠黏膜功能正常是肠道微生态平衡的重要条件，肠黏膜功能、炎症因子正常，有益菌才能定植。肠黏膜受损可导致肠道炎症因子增加，肠黏膜吸收营养障碍，有益菌定植减少，病菌增殖加快，肠道微生态失衡。健脾类中药可抑制炎症因子产生，促进有益菌定植，改善肠道微生态结构。董开忠等^[23]研究发现，参苓白术散（党参、白术、茯苓、白扁豆、陈皮等）可抑制趋化因子和致炎因子白细胞介素（IL）-1、IL-5、IL-8和肿瘤坏死因子-α产生，改善肠黏膜微循环状态及肠黏膜的损伤，促进有益菌定植，从而改善肠功能。朱珊^[24]研究发现，健脾止泻颗粒（黄芪、太子参、山药、乌梅、地锦草等）能修复小肠黏膜及小肠上皮细微绒毛，减轻炎症反应，改善肠道微生态平衡，达到健脾止泻功效。

2.4  调节机体免疫能力，抑制有害菌生长

中医学脾的功能与现代医学机体免疫功能密切相关，而脾虚证与各种免疫功能（如非特异性免疫、体液免疫、细胞免疫以及免疫器官等）异常均有显著相关性^[25-27]。分泌型IgA（sIgA）是肠道黏膜免疫功能发挥所需要的重要物质，其分泌受肠道菌群影响^[28]。吴秀等^[29]研究发现，用番泻叶灌胃法制造的脾虚型小鼠肠道sIgA含量明显降低，外周血白细胞数有所下降，且存在不同程度肠道菌群失调。四君子汤多糖可调整脾虚模型小鼠肠道肠道菌群，升高sIgA分泌水平和白细胞数量。提示四君子汤多糖可恢复肠道菌群平衡，增强肠道局部免疫功能。

胡晓丽等^[30]应用氢化可的松制备免疫抑制小鼠模型，发现模型小鼠存在肠道菌群失调。四君子汤干预后，小鼠外周血IL-2含量、吞噬细胞的吞噬功能显著提高，肠道菌群恢复。提示四君子汤可提高免疫抑制小鼠的免疫功能、有效调整肠道菌群失调。此外，补中益气汤能增加小鼠细胞T细胞亚群，增强小鼠肠黏膜的免疫功能，使肠道内的乳酸杆菌、双歧杆菌、肠球菌、枯草芽孢杆菌数量得到提升^[31]。

3  肠道菌群对健脾中药的作用

肠道细菌在生长繁殖过程中能产生多种酶类物质，如糖苷酶、硝基还原酶等，可帮助健脾中药有效成分降解^[32-33]。目前，已发现部分健脾中药有效成分并不能被肠道直接吸收入血，而是经过肠内菌群的代谢后发挥药效^[34]。部分药物经肝脏解毒后，其代谢物随胆汁分泌至肠道，肠道菌群将其再次代谢转化^[35]。因此，健脾中药有效成分的药效发挥亦离不开肠道菌群作用。

4  小结

脾主运化功能与肠道菌群关系密切，二者在机体消化吸收、生长发育、抗御外邪等方面起重要作用。脾运失健可引起肠道菌群失衡，出现消化吸收功能紊乱、免疫力减弱等症状，而健脾益气中药可从多途径改善上述症状。从肠道微生态角度对健脾类中药作用机制的研究已取得了一定的成果，但仍存在不足：①研究成果多局限于健脾中药增加益生菌数量、降低厌氧菌数量、保护肠黏膜等，仍缺乏对分子生物学机制的深入研究;②健脾中药与肠道菌群之间的影响实验多以小鼠为模型，可能因为伦理问题或人体更为复杂，尚缺乏人体试验研究;③健脾中药尤其是复方成分，对肠道微生物的作用是多途径的，不同成分之间存在着协同作用，具体药效成分还有待进一步研究。

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