整合素阻断剂类药物的研究与开发进展

[摘要] 整合素与多种疾病密切相关，是非常有前景的药物靶点。本文通过阐述FDA批准上市的整合素阻断剂类药物和正处于临床研究阶段的整合素阻断剂药物，这些药物在抗肿瘤、抗血栓、抗类风湿性关节炎、抗HIV感染等领域的应用，以及我国的整合素阻断剂类药物的研究现状，综述了整合素阻断剂类药物的研究和开发进展。

[关键词] 整合素阻断剂；抗血栓；抗肿瘤；抗类风湿；抗HIV感染

[中图分类号] R96 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2013）06（b）-0029-05

整合素家族是一类异二聚体跨膜糖蛋白，目前已发现18种α亚基和10种β亚基，它们可组合成至少24种整合素分子。从胚胎发育到组织成熟，整合素发挥着协调细胞与细胞之间以及细胞与细胞外基质（ECM）之间的黏附作用。整合素可以与多种细胞外基质相互作用，根据与整合素连接的分子不同，可以将整合素分为四种不同类型：白细胞黏附整合素（leukocyte cell adhesion integrins），RGD结合类整合素（RGD-binding integrins），胶原蛋白结合类整合素（collagen binding integrins），层粘连蛋白结合类整合素（LN binding integrins）[1]。多种人类疾病与整合素有关，包括肿瘤、血栓性疾病、炎症和感染性疾病等。因为整合素暴露在细胞表面，易于与药物结合，因此是非常有前景的药物靶点。目前，已有5种整合素阻断药物被FDA批准上市，2010年全年销售额超过15亿美元。到2012年，已有约260种整合素阻断剂类药物进入临床试验[2]。现在分别对已经通过FDA批准上市的整合素阻断剂及处于临床研究阶段的整合素阻断剂（列举部分实例）的临床前及临床疗效和安全性特点进行综述，并对此类药物的开发价值及临床定位加以简述。

1 FDA批准上市销售的整合素阻断剂药物（表1）

1.1 阿昔单抗（Abciximab）

别名Centorx或Reopro，中文别名：抗血小板凝聚单克隆抗体。它是第一个获得美国FDA批准的单克隆抗体，分子中含有RGD序列。阿昔单抗与血小板糖蛋白αⅡbβ 3受体结合，通过空间位阻和（或）结构形态的作用阻断纤维蛋白原和其他有黏性的大分子与受体相互作用，从而抑制血小板聚集防止形成血栓。

本品适用于经皮冠状动脉介入术或动脉粥样化切除术，为防止患者突然发生冠状血管堵塞引起心肌急性缺血的辅助治疗。本品对正在进行的血管成形术有抗血栓形成的活性并可预防血管再狭窄的发生。为了提高其临床疗效，国内外在其临床应用的时机和剂量方面做了较多研究。阿昔单抗可以使未做介入治疗和冠脉旁路移植的非ST段抬高的急性冠脉综合征患者的死亡率降低[3]。另外，阿昔单抗与减半剂量的瑞替普酶等溶栓制剂联用可以获得更多的TMI3级血流，并减少联合终点事件的发生[4]。

给药后36 h出血是该药物最常见的不良反应。因此，本品不应给予活动性出血或有出血倾向的患者。其他不良反应包括低血压、恶心、呕吐、头痛、心动过缓、发热和血管功能障碍等。

1.2 替罗非班（Tirofiban）

别名L-700462、MK-383或Aggrastat，是近年来开发的一个重要的αⅡbβ 3受体拮抗剂，属非肽类。它通过选择性与血小板膜上αⅡbβ 3受体结合，使αⅡbβ 3受体不能与凝血因子Ⅰ结合，从而抑制血小板聚集，其抑制作用与剂量成正比。替罗非班不会影响血小板的变形，但能有效抑制全血中血小板的聚集[5]。

盐酸替罗非班注射液与肝素联用，适用于不稳定型心绞痛或非Q波心肌梗死患者，预防心脏缺血事件，同时也适用于冠脉缺血综合征患者进行冠脉血管成形术或冠脉内斑块切除术，以预防与经治冠脉突然闭塞有关的心脏缺血并发症。Dobrzycki等的研究表明，在STEMI患者初级PCI中，替罗非班的疗效优于溶栓疗法。在经皮的冠状动脉重建术中，替罗非班对局部缺血的预防效果不及Abciximab，但由于替罗非班在价格上占绝对优势，使其在临床应用中占有同样重要的地位[6]。

替罗非班作为新一代抗血小板聚集药，能有效减少心血管事件，但有潜在的出血等不良反应。接受本品与肝素联合治疗的患者最常见的实验室不良事件与出血相关。发现有血红蛋白、血球压积和血小板计数下降，也可见尿和大便隐血增加，这种不良反应在中断本品治疗后可以逆转。

1.3 埃替非巴肽（Intrifiban）

又名Epifibatide，依非巴特，是美国COR Therapeutics公司研制的αⅡbβ 3受体阻断剂，1998年7月FDA批准上市，本品为七环肽，可以选择性、可逆性地抑制血浆凝血因子Ⅰ与αⅡbβ 3结合，从而逆转因血栓形成而导致的缺血状态。

埃替非巴肽适用于治疗急性冠脉综合征包括不稳定型心绞痛或无Q波心肌梗死或经皮冠脉介入疗法包括血管成形术或动脉粥样斑切除术。临床研究发现，Intrifiban与氯吡格雷联用比单独使用氯吡格雷更能减少心肌坏死的发生率[7]，埃替非巴肽的作用效果与患者的性别、年龄、健康状况有关[8]。

埃替非巴肽在临床应用中一般采用三种剂量疗法，首先以180 μg/kg的大剂量注射Integrilin，随后立即以每分钟2.0 μg/kg的剂量灌注，10 min后再次以180 μg/kg的大剂量注射。3种剂量的疗法可显著降低心脏病、急性靶血管的血管再形成和死亡的发生率，并大大减少了副作用的发生。所有αⅡbβ 3受体拮抗剂都增加出血的危险性，最常见的出血部位是接近动脉处，本品常见的不良反应亦为出血，但大多轻微，主要局限在血管穿刺处或静脉补液处。其他不良反应有低血压。

1.4 拉米非班（Lamifiban）

拉米非班是一个新的血小板聚集抑制剂。它可识别RGD结合的整合素位点αⅡbβ 3，通过抑制凝血因子Ⅰ和αⅡbβ 3相结合而发挥抗血小板聚集作用，具有作用显著、起效快、不良反应小等特点。

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