磁性载药纳米粒的研究进展

摘 要：磁性载药纳米粒因具有非侵入性和高靶向性等特点，已成为当前给药系统的研究热点之一。其靶向递送是将药物负载到高磁响应性的纳米粒上，利用外磁场使纳米粒移动并聚集于靶器官或靶组织，从而提高靶器官或靶组织的药物浓度，降低药物对正常组织的毒副作用，提高药物的生物利用度。该文就磁性纳米粒的性质、制备方法及其用作药物载体等方面的内容进行了探讨。相信随着药学、分子生物学、医学、电磁学、高分子材料学和纳米技术的不断发展，载药磁性纳米粒将成为最具疗效的靶向给药系统而应用于临床。

关键词：磁性 纳米粒 载药 靶向

中图分类号：R9 文献标识码：A 文章编号：1672-3791（2014）12（a）-0006-02

19世纪初，出现病变部位靶向给药概念，20世纪70年代人们开始研究磁控靶向药物传递系统。近年来，随着纳米材料和纳米技术的不断发展，人们发现磁性纳米粒因其小尺寸效应和表面效应，具有许多不同于体相材料的特殊磁性质，如超顺磁性、高矫顽力、低居里温度等，在生物医药领域具有极大的应用前景。以磁性纳米粒作为药物载体材料，可控制药物在靶器官或靶组织释放，减小药物毒副作用，同时可降低药物的用量，提高药物的生物利用度[1]。基于磁性纳米粒的制备及其给药系统已成为当前研究的热点。

磁性纳米粒主要包括Fe、Co、Ni以及它们的氧化物。铁的氧化物有Fe3O4、γ-Fe2O3和α-Fe2O3；铁与过渡金属钴、镍、锰的混合氧化物有CoFe2O4、NiFe2O4和MnFe2O4等。虽然CoFe2O4、NiFe2O4和MnFe2O4纳米粒的磁性较强，但它们的细胞毒性也较强，因此难以用作药物的载体材料。而Fe3O4和γ-Fe2O3具有良好的超顺磁性和生物安全性，因此可望用于生物医药领域。通过将磁性纳米粒与高分子复合制备磁性纳米复合微粒，可进一步提高磁性纳米粒的载药量、生物相容性并可控制药物的释放速率。

1 载药磁性纳米粒的结构和靶向机理

载药磁性纳米粒通常包含药物、磁性纳米颗粒和骨架材料，常采用核壳结构：起靶向作用的磁核，具有亲和性、生物相容性的壳层和包裹于粒子内部或与壳层高分子结合的药物。根据磁核、壳层与药物结合方式的不同，可分为三种：（1）以磁性材料为核，药物连接在高分子壳层上；（2）以连接药物的高分子为核，磁性材料为壳层；（3）以连接药物的高分子为核，磁性材料为壳层，磁壳再用高分子修饰。

磁靶向载药纳米粒通过注射或口服的方式进入人体后，在病变部位的外部施加一定强度的磁场，利用磁场的诱导效应，可避开网状内皮系统巨噬细胞的吞噬作用，使磁性载药纳米粒聚集到病变部位，随后，药物以受控的方式定位释放。磁靶向给药可明显降低用药剂量，实现给药系统高效和低毒的统一。

2 磁性纳米粒的合成

合成磁性纳米粒的方法主要有溶胶-凝胶法、水热合成法、沉淀法、微乳法等。

2.1 溶胶-凝胶法

溶胶-凝胶法反应条件温和，产物均匀性好，纳米粒粒径小，且易参杂，可制备多组分氧化物纳米粒。溶液-凝胶法是将金属有机或无机化合物经过溶液、溶胶、凝胶而固化，再经热处理制备纳米粒的方法。通过在液态下混合原料，实现前驱体在分子级别上的均质化，再凝胶固化，因此溶胶-凝胶法制备的纳米粒粒径小且分布均匀。

方学玲等[2]以正硅酸乙酯和Fe（No3）3·9H2o作为SiO2和Fe2O3的前驱体，无水乙醇和盐酸作为溶剂和催化剂，十六烷基三甲基溴化铵为表面活性剂，采用溶胶-凝胶法制备了具有超顺磁性的α-Fe2O3/SiO2纳米粒。表面活性剂的存在使纳米粒具有良好的分散性。通过改变前驱体的配比，可调控α-Fe2O3/SiO2纳米粒的磁性能。

2.2 水热合成法

水热法是以水为反应介质，使反应物在高压釜中于高温高压下进行化学反应，获得纳米粒的方法。水热法可直接得到结晶良好的粉体，无需高温煅烧处理，避免了粉体的硬团聚和结构缺陷。

Cheng等[3]以FeCl3为前驱体，乙二醇为还原剂，乙酸钠为静电稳定剂，通过水热法制备了磁性Fe3O4微球。

Liu等[4]用十二烷基硫酸镍作为反应物和表面活性剂，与FeCl3和NaOH溶液在120 ℃水热合成了NiFe2O4纳米粒，其饱和磁化强度达到30.4 emu/g。

水热法制备纳米粒时，由于反应釜中溶液温度的不均匀，釜中不同区域产物成核时间不同，先期成核微晶可能聚集长大，所得纳米粒粒径分布稍宽。通过加入表面活性剂抑制晶核的聚集生长，可获得粒径分布窄的小粒径纳米粒。

2.3 沉淀法

沉淀法主要包括共沉淀法、氧化沉淀法、氧化还原沉淀法等。共沉淀法是将一定比例的Fe2+、Fe3+溶液，以NH3·H2O或NaOH为沉淀剂沉淀出来，再经磁分离、洗涤、干燥得到Fe3O4纳米粒。氧化沉淀法是将Fe2+溶液，用NH3·H2O或NaOH反应成Fe（OH）2后，再经氧化剂如H2O2等氧化获得Fe3O4纳米粒。氧化还原法是以还原剂将Fe3+部分还原为Fe2+，至溶液中Fe3+与Fe2+物质量为2：1时，加入沉淀剂获得Fe3O4纳米粒。为防止Fe3O4纳米粒的团聚，常加入表面活性剂起分散作用。

刘春丽等[5]以水和乙醇为分散介质，油酸、十二烷基苯磺酸钠为表面活性剂，采用共沉淀法合成了分散性良好的Fe3O4纳米粒。

张峰等[6]以聚乙二醇为表面活性剂，采用共沉淀法制备了聚乙二醇（PEG）包覆的Fe3O4纳米粒，并考察了PEG用量对Fe3O4纳米粒在水中悬浮稳定性的影响。

2.4 微乳法

微乳法是通过将金属盐和沉淀剂制备成油包水（W/O）型微乳液，使纳米粒成核和生长限制在水相微区进行，再经后处理得到超细粒子。粒子的粒径主要受水相微区大小的控制。

宋丽贤等[7]以脂肪醇聚氧乙烯醚（AEO9）为表面活性剂，环己烷为油相，正丁醇作助溶剂，分别制备了Fe2+/Fe3+和NaOH的W/O型微乳液，再将两者共混获得平均粒径约24nm、饱和磁化强度在66 emu/g左右的超顺磁性Fe3O4纳米粒。

3 磁性纳米粒的表面修饰及载药

磁性纳米粒可通过共价偶联和表面吸附等方法进行表面修饰，与有机物小分子、高分子和无机材料相结合形成核-壳结构的磁性复合微球。它既具有磁性，又具有表面活性基团，能进一步和细胞、酶、蛋白质、抗体及核酸等生物成分偶联。修饰材料主要包括壳聚糖、海藻酸钠、环糊精、PEG等。表面修饰可提高磁性纳米粒的生物相容性，并扩展其在生物技术领域的应用范围，如用于靶向给药、细胞分离、固定化酶、免疫分析和磁控栓塞等。

3.1 磁性纳米粒载药

陆春因[8]以海藻酸钠（SAL）作为载体，将其在酸性及超声的条件下与药物布洛芬（IBU）和四氧化三铁（Fe3O4）共沉淀，制备了粒径约200 nm的磁性载药纳米粒（SAL/IBU/Fe3O4），其中Fe3O4粒径约10 nm，体外释放实验表明该磁性纳米粒具有明显的pH敏感性。

闫润民等[9]制备了紫杉醇-四氧化三铁磁性载药脂质纳米粒，发现其具有良好的超顺磁响应性，在外加磁场驱动下可通过血脑屏障定向分布于脑组织细胞间质并进入细胞内，可显著提高靶区化疗药物浓度，增强抗肿瘤效果。

环糊精具有独特的内疏水、外亲水型空腔结构，在医药领域有着广泛的应用。通过环糊精修饰磁性纳米粒得到新型核壳结构功能复合物，可用作药物载体，控制药物分子在靶器官或靶组织释放，该复合物可克服磁性纳米粒的生物利用度低、载药量低的缺点，还可利用环糊精的疏水性空腔提高药物的生物利用度，通过与特异性靶向分子结合，可实现双重靶向效果，大大改善磁靶向载药系统性能。

王海霞等[10]研究了Fe3O4/β-环糊精磁性纳米复合物对酮洛芬的包合行为，其包封率和载药率分别达32.18%和39.49%。

Wang等[11]采用环糊精包合大蒜油，实验结果显示，环糊精包合后大蒜油具有明显的缓释效果。

3.2 磁性纳米粒用作基因递送载体

磁性纳米粒兼具纳米效应和超顺磁性，通过高分子修饰后可用作基因递送载体材料。壳聚糖具有碱性氨基官能团，能够凝集核酸形成稳定的复合物，保护DNA免受核酸酶的降解。作为一种可生物降解的天然高分子材料，壳聚糖的毒性很弱，通过壳聚糖包覆磁核形成的复合磁性纳米粒是一种优良的非病毒基因载体材料。

陈朝婷等[12]利用壳聚糖包覆的磁性纳米粒（磁聚糖）耦合eNOS基因并在外加磁场下进行转染，结果表明浓度低于20 mg/mL的磁聚糖对血管平滑肌细胞无生长抑制作用，能成功介导eNOS基因的转染，延缓受损后血管平滑肌细胞的增生周期。郭利锋等[13]采用化学共沉淀法制备了外包壳聚糖的磁性Fe3O4纳米粒，其平均粒径约30 nm，可望用于磁靶向给药系统以及作为非病毒基因的载体材料。

4 结语

载药磁性纳米粒因其对靶器官、靶组织的靶向性，可显著提高药物的生物利用度，降低药物对正常组织和细胞的毒副作用，因此具有更高的治疗安全性，该给药系统具有极大的发展前景。但将载药磁性纳米粒应用于临床还有待于进一步研究，如规模化高品质磁性纳米粒的制备、载药纳米粒在体内的控制迁移过程和药代动力学过程、磁性纳米粒的累积安全剂量等问题尚需深入研究。相信随着药学、分子生物学、医学、电磁学、高分子材料学和纳米技术的不断发展，载药磁性纳米粒将成为最具疗效的靶向给药系统而应用于临床。

参考文献

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