肺癌早期诊断思路

【摘要】目的：探讨肺癌早期诊断思路。方法：分析目前肺癌的高危因素、疑似肺癌的诊断、肺癌的诊断及检查及肺癌早期诊断的一些特殊问题等。结果：早期疑似肺癌患者的诊断及检查在临床上可做到简便而且准确率很高。结论：早期肺癌的诊断在临床上具备可操作性及现实性。

[Abstract] Objective：To investigate the early diagnosis of lung cancer.Methods： to analyze the risk factors of lung cancer， suspected diagnosis of lung cancer， the diagnosis of lung cancer and some special problems such as examination and early diagnosis of lung cancer.Results： the suspected patients with lung cancer early diagnosis and examination in clinical can do is simple and high accuracy.Conclusion： early diagnosis of lung cancer in clinic have operability and feasibility.

【中图分类号】R734.2 【文献标识码】A 【文章编号】2095-6851（2017）07-0-01

我国原发性支气管肺癌（以下简称肺癌）的发病率（54/10万）和病死率（46/10万）高居所有恶性肿瘤首位，并仍在逐年上升，严重危害国民健康¨J。影响肺癌预后的最主要因素是分期，原位癌治愈率接近100%，I期肺癌患者的5年生存率达60%～90%，11Ib和Ⅳ期患者的5年生存率仅5%～20%。然而，约75%～85%的肺癌患者在诊断时已属晚期，失去手术彻底切除机会。在肺癌发生发展的早期阶段就能及早发现并正确诊断，是降低肺癌病死率的有效方法。中华医学会呼吸病学分会肺癌学组和中国肺癌防治联盟于2014年3月联合发表了国内首部《原发性支气管肺癌早期诊断中国专家共识》（以下简称《共识》）心]。本文试结合《共识》，谈谈肺癌早期诊断的临床方法和思路。

一、肺癌的高危因素

高危病史吸烟是最重要的肺癌致病因素，男性肺癌90%与吸烟有关。在询问吸烟史时，不仅应仔细询问初始吸烟年龄、每天平均和最大吸烟量、戒烟时间，在女性还应特别注意被动吸烟史。肺癌发生的环境因素包括室外城市工业、取暖及汽车尾气导致的细微粒空气污染，室内局部空气污染如烟草烟雾、室内用生活燃料、煤烟、烹调油烟、家庭装修、放射性氡污染等。有毒有害物质的职业暴露史增加肺癌发病風险，如石棉纤维，有机和无机粉尘，砷、铬、镍、镉、铍、二氧化硅、柴油和汽油废气、煤焦油、放射性物质和放射线。在病史询问中，要着重询问有无矿业生产加工、陶瓷玻璃工业、冶金、化工、烟草等高危职业史，相关物质的接触时间、起止年月、暴露量、防护措施，与呼吸道症状和/或肺部占位病变的时间关系。既往慢性肺部疾病和肿瘤病史增加了肺癌发病风险，如慢性阻塞性肺疾病、弥漫性间质性肺病、陈旧性肺结核；既往罹患肺癌、淋巴瘤、头颈部+通信作者：马利军，E-mail：malijun0401@163.com肿瘤、吸烟相关癌症（如食管癌）或因肿瘤接受胸部放射治疗、烷化剂治疗的患者发生新的原发癌的风险增加。一级亲属中肺癌及其他恶性肿瘤家族史增加了肺癌的发生风险。以上高危因素可作为肺癌筛查的依据，也是临床上判断异常影像学改变（如孤立性肺结节）的重要参考。

临床表现早期肺癌大多无症状和体征，但可有持续性刺激性干咳，痰中带血或咯血，肿瘤异位内分泌综合征，类癌综合征，皮下结节等。对不明原因的上述症状和体征应结合病史分析，进行胸部影像学及有关检查。

肺癌筛查低剂量螺旋CT（LDCT）筛查模式的有效性明显优于传统的“胸片+痰细胞学”筛查模式，与普通cT相比提供的诊断信息相仿，且兼顾了降低辐射剂量和控制成本的要求。美国癌症学会据此推荐对下列人员每年进行LDCT筛查：55-74岁的现吸烟者，吸烟指数达到或超过30年包且戒烟时间不超过15年的既往吸烟者；对伴有严重的基础疾病、胸背部有金属植入物或设备、需要长期家庭氧疗者，应由医师评价LDCT筛查的风险和必要性，并履行充分告知义务后决定是否筛查口J。我国《共识》指出肺癌筛查的指征（各单位可根据临床实践调整）：年龄55～80岁，吸烟指数I>400年支（或20包年），高危职业接触史，有恶性肿瘤病史或肺癌家族史，有慢阻肺、弥漫性肺纤维化和肺结核病史皿J。LDCT筛查最常见的发现是孤立性肺结节，需全面评估，制定规范合理的后续诊治和随访计划。

二、疑诊肺癌的进一步确诊

绝大多数肺癌患者可能由于出现症状进行影像学检查，或健康体检，或影像学筛查，或偶然痰中检出癌细胞，从而发现肺癌早期诊断的线索。对早期诊断线索，应进一步判断肺癌的可能性。

肿瘤标志物检查肿瘤抗原、多糖、蛋白、酶类在血清、肺泡灌洗液中水平升高，常用作肺癌早期诊万方数据断的标记物。联合应用多种肿瘤标志物，可提高对肺癌的早期诊断价值，结合病史和CT表现可初步判断肺癌的组织学类型。

1.癌胚抗原（CEA）

肺癌血清总阳性率约在30%～70%，腺癌阳性率最高。癌性胸腔积液时胸腔积液CEA与血清CEA水平均可升高，且其比值常大于1，可作为定性参考。

2.多糖类肿瘤标志物

多种肺癌中血清CAl25、CA242、CAl53、CAl99等糖类抗原水平均可升高。

3.神经特异性烯醇化酶（NSE）

对小细胞肺癌敏感性约40%一50%，特异性70%～90%，主要用于小细胞肺癌的诊断和治疗反应的监测。部分非小细胞肺癌患者血清NSE水平也可升高。

4.胃泌素释放肽前体（pro.GRP）

作为小细胞肺癌诊断和鉴别诊断的标志物，敏感性和特异性约为90%。

5.细胞角蛋白片段19（cyfra21.1）

敏感性和特异性以鳞癌最高，可用于肺鳞癌的诊断、判断疗效及预后，监测复发。

6.鳞状细胞癌抗原（SCC—Ag）

对肺鳞状细胞癌疗效监测和预后判断有一定价值，但肺鳞癌早期SCC·Ag水平较低，敏感度不足，作为早期诊断标志物意义相对有限。

7.肿瘤特异性生长因子（TSGF）

在肺癌早期新生血管形成时即可释放入血，阳性率和特异性接近80%。

三、常规影像学檢查

1.胸部X线

胸片发现的早期肺癌表现为局限性小斑片阴影、孤立结节、孤立肿块、肺门肿块、纵隔增宽、肺部空洞、支气管局限性狭窄阻塞、腔内占位等，也可有继发改变如阻塞性肺气肿、阻塞性肺炎、肺不张、胸腔积液等。有时可见分叶、毛刺、胸膜凹陷征、“反S征”、“兔耳征”等较特异的征象。高危人群出现呼吸道症状，而胸片检查阴性，应进行胸部CT检查。

2.胸部CT

常用检查技术包括标准剂量CT（SDCT）、CT增强扫描、CT肺动脉造影（CTPA）、支气管动脉造影、多排CT（MSCT）及图像后处理技术等。cT上肺癌原发灶常表现为单发或多发结节、肿块、空洞、片状阴影、磨玻璃样阴影、磨玻璃样结节、支气管壁狭窄阻塞，继发和转移改变如阻塞性肺气肿、阻塞性肺炎、肺不张、癌性淋巴管炎、胸膜结节、胸腔积液、纵隔淋巴结肿大、骨质破坏（肋骨、胸骨、脊柱、肩胛骨）、肺动脉栓塞、皮下结节、肝内病灶。内科急危重症杂志2014年第20卷第5期不规则分叶、毛刺征、胸膜凹陷征、空泡、异常血管供血和偏心性钙化等特点是恶性结节的征象。增强CT上，肺癌原发灶的强化值多超过30Hu，而良性病灶多10mm对淋巴结转移的诊断特异性较高。cT肺动脉造影（CTPA）有助于鉴别肺动脉瘤栓或血栓栓塞。

3.B型超声

超声对胸壁、胸膜和邻近胸壁的肺内含液性病变有较高的分辨率，对胸腔积液的定量、定位，有助于胸腔穿刺，对靠近胸壁的肺内病灶可引导经皮穿刺活检。

4.核磁共振（MRI）

在肺部疾病和肺结节诊治的应用远少于CT，在肺癌早期诊断中主要用于明确纵隔淋巴结形态和大小、特殊部位（肺尖、胸壁）占位的定位定性诊断。

功能影像学检查正电子发射计算机断层扫描（PET/CT）：PET/CT属于代谢显像，同时结合CT扫描，能同时从形态和代谢两方面评估病灶。荟萃分析显示，PET—CT区分恶性单发肺结节的敏感性为96.8%，特异性为77.8%，常见假阳性为炎性病变和活动性肺结核，常见假阴性为肺腺癌和磨玻璃性肺结节_4。。PET.CT的空间分辨率约为8—10mm，对直径小于8mm的小结节定性价值有限。

PET·CT检查通常需要2h以上，费时，费用昂贵，辐射剂量远超过增强CT，且不能明确组织病理，目前不推荐作为早期肺癌的常规筛查或肺部结节的常规后续检查。

美国胸科医师学会（ACCP）2013版肺癌临床指南中对疑似肺癌的肺部单发结节是否行PET/CT检查的建议如下：

①低到中度恶性可能（5%一65%）、直径超过8mm的实性结节，推荐行PET/CT检查；

②高度恶性可能（>65%）、直径>8mm的实性结节，不推荐PET/CT检查用于定性，但可用于术前分期；

③直径>8mm、呈明显恶性生长趋势的实性结节，推荐立即进行非外科肺活检或胸腔镜楔形切除手术，术前评估风险和禁忌证；

④直径8mm的GGN，推荐3个月后复查肺CT，如病灶未明显吸收，应继续进行PET/CT、非外科肺活检或外科手术。对患者拒绝有创性检查或因一般情况差预计不耐受有创性检查的肺部结节，PET/CT也不失为一种重要的辅助诊断方法。通常认为病灶最大摄取值（SUV）>3.5应考虑恶性病变。刘芳蕾等∞J万方数据内科急危重症杂志2014年第20卷第5期发现，一组恶性和良性肺结节的SUV分别为（10.2±5.3）与（6.2±4.90），SUV与病灶大小呈正相关，与肿瘤的分化程度呈负相关。

有创性检查一些视觉成像的有创性检查方法（如支气管镜、内科胸腔镜）能提供直视图像，为诊断提供了佐证。进行创伤性检查之前，需对患者进行心肺功能评估，如动脉血气分析、肺功能、心电图、心脏超声等，评估检查的可行性，严格掌握适应证和禁忌证。患有慢性心、肺基础疾病者需在相关疾病症状控制后再进行术前评估。

1.胸腔穿刺和胸膜活检

当出现不明原因胸腔积液时，可进行胸腔穿刺，以进一步获得细胞学诊断，明确肺癌分期，除外非肿瘤性胸腔积液，争取手术机会。当多次胸腔穿刺胸腔积液检查仍不能明确原因时，胸膜活检可以提高阳性检出率。

2.浅表肿物、淋巴结穿刺及活检

肺内结节伴有体表肿物、浅表淋巴结肿大，多需进行穿刺或外科活检，确定其病理类型，对分期有价值，结合免疫组织化学染色还能有助于判断其组织来源。

3.支气管镜（电子纤维支气管镜，纤支镜）检查

支气管镜（电子纤维支气管镜，纤支镜）检查是肺癌诊断中最常用的有创性方法，也对确定病变范围、明确手术指征与方式有一定帮助，对肺癌一些症状（如咯血）也有很好的治疗价值。普通白光纤支镜可在电视图像辅助下进行活检、刷检、支气管冲洗、肺段灌洗、经支气管镜肺活检（TBLB）操作，加上特殊探头设备可进行自荧光支气管镜、荧光共聚焦显微内镜、超声支气管镜、电磁导航支气管镜活检等检查方法，确定病变部位，获取细胞病理学和组织病理学检测标本。早期肺癌的黏膜下小病灶难以在CT上显示，可通过自荧光支气管镜实时定位局部黏膜的异常荧光分布区域，对该区域黏膜的活检可增加病灶的活检阳性率∞j。超声支气管镜检查：超声支气管镜引导透壁淋巴结针吸活检术（EBUS—TBNA）有助于明确纵隔淋巴结、大气道管壁浸润性病变和腔外占位性病变的性质，同时也为肺癌TNM分期的精确N分期提供有效帮助，敏感性、特异性分别为93%和100%"。。外周超声支气管镜检查可采用外周型超声探头观察肺外周病变，并在支气管超声引导下行肺活检术（EBUS.TBLB），较传统TBLB技术定位更精确，尤其是对于外周肺小结节，可进一步提高活检的阳性率。

4.内科胸腔镜检查

对于胸腔积液和胸膜病变能同时起到直视、留取细胞学和多点留取组织病理学标本的作用，诊断阳性率达95%，明显优于胸腔穿刺和胸膜活检。

5.经胸壁肺活检（"rFLB）

在CT或超声引导下的经胸壁细针穿刺肺活检，可获取肺组织进行病理检查。

6.纵隔镜检查：作为确诊肺癌和评估淋巴结分期的有效方法，是目前评价肺癌纵隔淋巴结是否存在转移的金标准，可以弥补超声支气管镜的不足。

7.外科手术肺活检

该方法既是诊断也是治疗。恶性结节可能性大，其他诊断方式难以定性，预计病灶可切除，且无手术禁证时，外科手术是非常重要的定性诊断方法。手術方式可选择开胸肺活检，肺外周病灶也可先进行电视胸腔镜肺活检（VATS）取材，快速病理初步明确组织病理类型后再选择最佳手术方式。

四、细胞病理学和组织病理学检查

1.痰细胞学检查：是目前诊断肺癌简单方便的无创伤性诊断方法之一，可用于肺癌早期诊断和疑似病例。连续3d留取清晨深咳后的痰液进行痰细胞学涂片检查可获得细胞学诊断。高质量的痰标本和标本优化处理是提高细胞学检查阳性率的重要保证。痰液基细胞学检测（LCT）和痰细胞学自动阅片系统（AQC）阳性率较常规痰细胞学有了较大提高，并已逐步用于临床。

2.其他标本细胞学检查：如支气管镜刷检、支气管灌洗液或支气管肺泡灌洗液、胸腔积液、心包积液、淋巴结穿刺吸出物，均可用于细胞学检查和液基细胞学检查。

3.组织病理学检查：有创方法获取肺、胸膜、肿物、淋巴结活检等组织标本后，应进行常规HE染色、免疫组织化学检查以确定诊断，并对肿瘤类型进行定性。必要时还可进行化疗药物敏感性相关基因表达检测，如ERCCl、微管蛋白相关基因，分别判断铂类和紫杉醇类敏感性。对肺腺癌，还可进行EG.FR、ALK等靶向药物治疗基因测定，为后续治疗方案决策提供参考。

临床诊断（病史、症状和血清肿瘤标志物）常常只是第一步，影像学、术中直视（如支气管镜发现腔内典型菜花样新生物、胸腔镜下胸膜多发结节、开胸手术中肿物广泛浸润不易切除）、细胞病理学和组织病理学诊断早期肺癌的可靠性逐步递增。在诊断过程中，应尽力获取组织标本，获得最高级别的组织病理诊断依据。如因活检取材的限制，活检病理不能确定病理诊断时，临床与病理科医生应进行沟通，万方数据通过免疫组织化学等方法进一步确定诊断，必要时重复病灶活检或结合影像学选择手术诊治。如患者实际情况预计难以耐受活检，也应积极进行细胞病理学检查（如痰、胸腔积液）诊断。

五、肺癌早期诊断中的一些特殊问题

1.孤立性肺结节（SPN）

SPN的诊断和随访可参考中国抗癌协会肺癌专业委员会发表的孤立性肺结节处理方法∽J。恶性可能性小的结节：①直径20包年、戒烟≥15年；④边缘不光整，呈磨玻璃样。高度恶性可能的结节：①直径>20mm；②年龄/>55岁；③吸烟I>20包年，有肺癌家族史和慢性肺部疾病史；④边缘毛刺、分叶，实性结节或混杂性结节。目前一些新的影像学诊断方法用于SPN的辅助诊断，如强化后时间密度曲线、计算机辅助诊断、多平面重建、容积再现、最大密度投影、仿真支气管内镜等检查技术。PET/CT也是SPN诊断的有力武器。

肺癌的倍增时间约为40—400d，影像学随访应参考倍增时间，着重考虑结节大小和性质以及手术可行性和肺癌高危因素，并应注意尽可能减少辐射剂量，同时提供充足的影像学资料。《共识》也提供了不同结节的随访时间和诊断方式。以下情况提示结节生长：①基线直径≤15am的结节，与基线相比直径增大2mm；②基线直径>15mm的结节，与基线相比直径增大15%以上；③原纯磨玻璃影密度增加或其中出现实性成分，或原混杂密度结节中实性成分增多；④新出现的肺部结节"1。部分肺癌原发病灶并非以结节为表现，如肺腺癌可酷似肺炎或肺结核，但常规抗炎、诊断性抗结核治疗后病灶无吸收好转。出现上述情况时均应积极进行进一步的支气管镜、荧光支气管镜、经胸壁肺活检等有创诊断措施。

2.原发病灶难以定位的肺癌

例如痰细胞学阳性，或转移灶考虑为肺组织来源的隐性肺癌、转移病灶、疑难的胸腔积液。隐性肺癌（们）指肺部影像学阴性而痰细胞学阳性，临床上不能确定原发灶部位，手术切除标本经病理学证实为支气管黏膜原位癌或早期浸润癌而无淋巴结转移，并除外鼻咽、LI腔、食管的恶性肿瘤。隐性肺癌可无任何症状或有咳嗽、声嘶、痰中带血等症状，经内科急危重症杂志2014年第20卷第5期痰细胞学检出癌细胞。在痰液或支气管灌洗液中查找癌细胞是诊断隐性肺癌的重要手段，薄层CT、PET/CT扫描有助于病灶定位，而纤维支气管镜、自荧光支气管镜、激光共聚焦显微支气管镜检查是确定病灶部位最重要的途径∽J。此外，吸烟者除易罹患肺癌外，上消化道、口腔、鼻咽部恶性肿瘤的发生率也显著升高，这些部位肿瘤细胞也可混入痰液。因此痰标本中检出癌细胞，还需行鼻咽镜、胃镜和口腔等部位详细检查。

3.肺癌与感染并存

部分患者可在肺癌发生前、后合并结核、真菌感染，因取材问题结核、真菌更易于诊断，或肺癌空洞内合并感染，偶可致漏诊。因此支气管镜取组织标本时，应多点深入取材；临床.影像诊断和病理诊断不符或诊断存在疑问时，不应满足于结核或真菌的诊断，可参考相关免疫学、血清学检测结果，多次、采用多种方法取样，避免误诊、漏诊。

结语

肺癌的早期诊断具有重大意义。采用影像学筛查的方法对高危人群进行筛选，对有早期预警症状的个体提高警惕，科学合理地选用多种早期诊断方法及时确诊，进行准确病理分型和临床分期，选择最佳治疗方法，做到早发现、早诊断、早治疗，是降低肺癌病死率的重要方法。只有细胞病理学和组织病理学可作为肺癌的确诊依据，而组织病理学诊断是肺癌确诊的金标准和治疗的依据。肺癌的早期发现需要呼吸内科、影像科、病理科及胸外科等多学科的有效沟通和紧密合作。对影像学随访、纤支镜检查或TBLB仍不能明确病变性质且高度怀疑恶性病变的患者，应由多学科共同讨论，结合病史、无创和有创检查结果，评估病灶的良恶性、延误诊断和手术的风险，结合流行病学、手术风险评估以及患者个人意愿，科学制定诊疗方案。新的肺癌早期筛查和诊断技术方法不断涌现，需要进一步评估其临床应用价值。最终目标是提高肺癌早期诊断率，把握早期诊断的时机，改善总体预后。

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