Fibulin—1在呼吸系统疾病中的研究进展

摘要：腓骨蛋白-1（Fibulin-1）是腓骨蛋白家族中的一员，在人体多种組织器官均有其表达，最近有研究表明许多呼吸系统疾病（如肺癌、支气管哮喘、特发性肺纤维化等）都与其有着密切的关联。本文将就Fibulin-1在一些呼吸系统相关疾病中的研究进展做一综述。

关键词：腓骨蛋白-1；肺癌；支气管哮喘；特发性肺纤维化

Abstract：Fibula protein -1（Fibulin-1） is a member of the fibula family，organized in various organs of the body has its expression，recent studies have shown that many respiratory diseases（such as lung cancer，bronchial asthma，idiopathic pulmonary fibrosis，etc.）are closely related.This paper will research progress in some respiratory related diseases in the system of Fibulin-1 is reviewed.

Key words：Fibulin-1；Lung cancer；Bronchial asthma；Idiopathic pulmonary fibrosis.

呼吸系统疾病是当今社会的常见病、多发病，与大气污染、吸烟、吸入性变应原的增加，病原学的变异及耐药增加、遗传等多种因素相关，并有进行性加重趋势，已成为医院临床工作中的重要组成部分，为国家、集体和个人带来了沉重的负担。目前已有研究表明，Fibulin-1在人体多种组织器官中均高度表达，并在呼吸系统的多种疾病的发生、发展中起着至关重要的作用。故对腓骨蛋白-1（Fibulin-1）的充分研究将有助于我们对呼吸系统常见疾病进行更准确的评估，并有希望为我们提供更有效的疾病防控和治疗策略。

1 腓骨蛋白-1的结构和功能

Fibulin-1的分子量大小约90～100 KDa大小，有着一个可变的C-端区及2个重要的前接异构体Fibulin-1C、Fibulin-1D。有研究证明，Fibulin-1主要分布于组织器官的基底膜、弹性纤维及结缔组织中。同时它也是一种血浆蛋白，并参与了多种细胞外超分子结构的组成。有研究表明，Fibulin-1在细胞的多种功能中都起着至关重要的作用，如形态学、生长过程、粘附作用及移动性，并与支气管哮喘、特发性肺纤维化（IPF）、肺癌等多种肺部疾病及人体许多组织器官的恶性肿瘤相关。

2 腓骨蛋白-1与呼吸系统疾病

2.1腓骨蛋白-1与支气管哮喘 支气管哮喘是呼吸系统中最常见的的疾病之一，它的一个重要特征就是其气道重塑，它包括气道管壁的增厚，细胞外基质（Extracellular matrix，ECM）沉积的改变[1]及气管平滑肌收缩的增强。这些异常的改变可能来自于肺内的异常修复过程，如支气管平滑肌的异常增殖，而当前对哮喘患者症状的控制及治疗还不能完全阻止及逆转这种气道重塑。

ECM是一种由高分子物质组成的动态和复杂的网状物，有助于维持和影响气道细胞的功能。有研究表明，Fibulin-1为一种分泌型糖蛋白，它可以在多种器官中高度表达，且Fibulin-1在哮喘患者的肺组织中，如支气管活检组织、支气管肺泡灌洗液（Bronchoalveolar lavage，BAL）及血清中均高度表达，在AHR中起着一定的作用，参与着哮喘患者的气道重塑，并有助于维持ECM的稳定[2]。一些纤维化相关的细胞因子如转化生长因子β（Transforming growth factor β，TGF-β）在哮喘患者的BAL和支气管组织中的水平也是显著增高的[3]。

众所周知，气管平滑肌细胞的收缩（即气管平滑肌细胞的损伤修复过程）增强与哮喘患者的气道重塑密切相关。而TGF-β不仅可以提高哮喘患者ASM细胞中Fibulin-1的表达水平，还有助于其沉积在ECM中，而哮喘患者气道结构通常都伴有显著而持久的改变，包括ECM分子组成的变化。尤其是ECM蛋白在网状层的沉积，可以导致基底膜的增厚[5]。因此，TGF-β水平的改变可能会影响ECM沉积的过程，且哮喘患者气道中TGF-β的水平越高，其ECM的沉积可能越多，从而对哮喘患者气道重塑的作用越强。

因此，在未来的研究中，Fibulin-1有望可以作为哮喘患者气道重塑预防和治疗的新靶点，即发现一种可以有效降低Fibulin-1水平的药物将有助于哮喘患者气道重塑的改善，并降低哮喘患者的气道高反应性[4]。

2.2腓骨蛋白-1与IPF IPF是一种发病机制尚不完全清楚，呈进行性发展，有很高的死亡率的疾病，且目前还没有有效的生物标记物来明确和判断其加速进展的风险，所以目前IPF尚无有效地治疗方式[6，7]。另外，IPF是特发性间质性肺疾病（Interstitial lung diseases，ILD）中最常见的一种，且死亡率最高，其5年死亡率达44%，而结缔组织相关性ILD为33%，肺结节病为2%[8]。

既往有文献表明，糖蛋白-Fibulin-1是一种在细胞外基质和血液中均存在的物质，它是胚胎发育及肺泡膜形成的必要条件[9，10]。另外有研究表明，糖蛋白-Fibulin-1还参与了间充质细胞的增值和修复，与没有肺疾病的受试者相比，IPF患者血清及肺组织中的Fibulin-1水平明显增高，而且其水平升高与肺功能的下降有关，即Fibulin-1的水平越高，患者的肺功能越差，合并有IPF的患者其原发性实质性肺纤维母细胞培养产生的Fibulin-1比没有IPF的受试者要多（P<0.05）；而且，患者第一次血标本中血清腓骨蛋白-1水平有助于预测IPF患者的疾病进展情况，与稳定期的患者相比，进展期患者的血清Fibulin-1是稳定期患者的1.5倍，并通过Kplan-Meier曲线分析提示Fibulin-1>1.6 units的IPF患者与Fibulin-1<1.6 units的患者相比，其无症状生存期明显缩短，且无论是以高或低的血清腓骨蛋白-1水平为阈值进行分组，其无症状生存率都有显著差异，且血清Fibulin-1>1.6 units的IPF患者其一年内疾病进展的可能性为血清Fibulin-1<1.6 units患者的5倍[11]。

因此，Fibulin-1可以作為评估IPF患者疾病进展的一个新的潜在的生物标记物，反映肺纤维化活动的程度，并且预测哪些病人将会迅速进展，进而可以按其轻重缓急对他们进行集约管理和肺移植。故而它也可以作为一个靶点，为IPF患者提供新的治疗方法增加了可能性。

2.3腓骨蛋白-1与肺癌 肺癌是世界上死亡率最高的恶性肿瘤[12]，尽管近年来肺癌的治疗方案有所进展，如分子靶向治疗及抗血管生成药物等，但其总的生存预后仍然不佳，五年生存率仅15%左右[13]。这可能与非小细胞肺癌被发现时大多已处于晚期有关。既往有研究表明，肺腺癌的生长与扩张速度明显快于肺鳞癌，且肺腺癌的发病率50%[14]。且迄今为止，肺腺癌（Lungadenocarcinoma，LAC）患者发生癌变和进展的分子机制仍不清楚。

既往有研究表明，Fibulin-1在细胞的多种功能中都起着至关重要的作用，如形态学、生长过程、黏附作用及移动性，且其在多种肿瘤的发病机制中起着抑癌基因的作用，而在不同类型的肿瘤中，Fibulin-1的表达水平也不尽相同，其原因也尚未明确，这可能与Fibulin-1的异构体Fibulin-1C、Fibulin-1 D的过度表达及其功能有关。

近年来，有研究表明[15]，与正常肺组织相比，Fibulin-1在LAC中的表达是偏低的，且与低分化腺癌患者相比，Fibulin-1在高分化腺癌患者中的表达水平更高。Fibulin-1与患者的组织分化程度、临床分期、淋巴结转移和Ki-67（兔抗人增殖细胞核核抗原单克隆抗体）的表达水平有关。Fibulin-1的表达水平越高，其分期越早，分化程度越高，患者生存预后越好，总生存期越长；相反，Fibulin-1的表达水平越低，其分期越晚，分化程度越低，患者生存预后越差，总生存期越短。因此，Fibulin-1可以作为肺腺癌患者的一个预后因子。

3 展望

从目前的研究结果看，Fibulin-1在呼吸系统多种疾病的发生、发展中参与着重要的作用，其中Fibulin-1的过度表达则会加速哮喘患者的气道重塑，且Fibulin-1的水平与IPF患者的疾病进展有明显的正相关性，而与肺腺癌的恶性程度及生存预后呈负相关性。因此，随着未来对Fibulin-1更深层次的研究，如高亲和力、高特异性的Fibulin-1抑制剂或激活剂可为呼吸系统多种疾病的治疗和预防提供新的目标和希望。

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編辑/杨倩

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