芳香化酶抑制剂阿那曲唑和来曲唑的合成工艺研究

摘 要：目的：通过分析芳香化酶抑制剂以及阿那曲唑和来曲唑之间的关系，对相关的合成工艺内容进行相应的研究，以此来为医疗领域的发展和相关疾病的治疗提供有利条件。方法：相关科研团队对药物合成路线进行明确后，将三甲基苯作为最开始的原料，然后在经过相应的流程步骤和其他元素的融入合成阿那曲唑。相关科研人员需要对合成后的阿那曲唑进行进一步的研究与考察，并对其反应条件进行妥善的分析与记录。另外，相关科研人员将甲基苯腈作为来曲唑合成之间的开始原料，并经过三个反应步骤和流程得到合成后的来曲唑。同样的，相关科研人员也需要对合成后的来曲唑进行考察，并准确的记录其反应条件和相应反应数据，以此来为或许研究工作的开展提供有利条件。结果：阿那曲唑的合成总收率为11.5%，来曲唑的合成总收率为14.8%。结论：通过芳香化酶抑制剂对阿那曲唑和来曲唑进行合成工艺，能够进一步提高合成工艺的效率和质量，对相关药品合成共工作的开展提供了有利的参考依据和条件。

关键词：芳香化酶；阿那曲唑；来曲唑；合成工艺

近年来，乳腺癌患者的数量明显增加，每年都会有很多人死乳腺癌。虽然相关医学团队对乳腺癌的研究与治疗方案等进行了深入的研究与探索，但是很多女性对乳腺癌的恐惧并没有消除。芳香化酶抑制剂、阿那曲唑和来曲唑等都对乳腺癌的治疗有着重要的意义和影响，在近几年的研究中受到了很多医药研究团队的重视和关注。因此，相关科研团队对芳香化酶抑制剂阿那曲唑和来曲唑的合成工艺进行了深入的研究与探讨，并对合成工艺中涉及到的要点和注意事项等进行了进一步的研究，从而为相关工作的开展提供了有利条件。

1 方法

以二溴甲基甲苯为起始原料，经氰化、甲基化、浪化反应制得中间体，再将其与三氮唑钠反应得到目标产物。该方法的优点是步骤少，不足之处在于：首先，第一步反应中采用二氯甲烷一水作为溶剂使得反应成为非均相反应，即使加入了相转移催化剂四丁基溟化铵，反应也很难进行彻底，且得到的中间体后处理复杂，需要柱层析分离得到。第二，终产物也需用柱层析分离，产物收率低。第三，该路线中所用的试剂碘甲烷和三氮唑钠价格较高。

三氮唑制备方法简单，可以自制；而且N-烷基化、去氨基两步反应收率都很高，相对于文献中经一步反应制得目标产物的方法，收率并没有降低。采用此方法可以简化后处理不必再通过柱层析来纯化，符合工业生产的要求。综合以上分析，我们在路线三的基础上设计阿那曲唑的合成路线如下：以三甲苯为起始原料经溴化、氰化、甲基化、溴化、N-烷基化、去氨基六步反应制得最终产物阿那曲唑。路线中所用试剂都比较廉价，反应条件温和，操作简单，收率稳定，后处理容易不必经过柱层析，适于工业生产。

路线一以对溴甲基苯睛为起始原料，经两步反应制得目标产物。该专利文献中未报道各步的反应条件及收率。

该路线以N-叔丁基对溴苯甲酞胺为起始原料制备甲醇，再与氯化亚讽反应制得二氰基二苯基氯甲烷，最后与三氮唑反应得到目标产物。相对于路线一，该路线反应步骤较长，第一步反应要求零下60℃的低温很难达到和控制，且中间体二氰基二苯基氯甲烷易于水解，不利于产物的分离纯化。各步反应收率均较低（最高为50%），用到的试剂氰化亚铜毒性较大，三氮唑钾价格较贵，同时终产物需通过柱层析分离不利于工业生产。

2 结果

综合以上分析，我们参照路线一方法研究了：以对甲基苯睛为起始原料经过溴化、N-烷基化、缩合三步反应制得目标产物。路线中所用试剂廉价易得，反应条件不苛刻，操作简单易行，基本符合工业生产要求。该反应为节位澳化反应，比较经典的方法是以N-溴代丁二酞亚胺（NBS）為滨化剂，在过氧化物的引发下发生自由基反应，收率较高（90%以上），因此我们采用该方法。一般常用的溶剂为四氯化碳、苯等非极性溶剂，反应温度为80-90℃，回流反应即可。由于反应中生成的副产物丁二酞亚胺不溶于四氯化碳，而产物溶于四氯化碳，这样使得后处理容易。对该反应，我们从NBS的投料方式、三甲苯与NBS的投料比两个方面进行了考察。在引发剂的作用下NBS生成的滨自由基夺取节位的H形成节位自由基，进而得到澳代物。

3 讨论

如今，很多医药科研团队在研究芳香化酶抑制剂阿那曲唑和来曲唑合成工艺的时候，都能进一步的掌握合成工艺的操作原理和合成方式。对于合成工艺研究过程中存在的难点问题和不足之处等，相关科研人员也能根据合成内容需要对这些因素进行完善与改进，从而降低不良条件对合成工艺效果的影响。但是与国外一些医药研究实力较强的国家相比，国内的芳香化酶抑制剂阿那曲唑和来曲唑合成工艺还需要得到进一步的提升与完善。研究团队还需要将新型的合成手段和工艺等应用到实际的工作中，在为合成工作提供便利条件的同时，为相关药品合成工作水平的提升提供有利条件。

另外，相关科研团队在对芳香化酶抑制剂阿那曲唑和来曲唑进行合成工艺的过程中还要做好充分的准备工作。在合成环境方面，相关工作人员需要对合成工艺现场进行及时的考察与清理，对于影响合成质量的不良因素要采用科学合理的方式进行防控，以此来保证合成工艺的应用效果，在合成器材和设备方面。相关共工作人员需要对器材设备的安全性和清洁性进行严格的检查。

如果工作人员发现存在问题的器材设备，一定要在第一时间通知相关管理人员，并对问题产生的原因进行分析，以免日后同样情况的出现。另外，工作人员还要对器材设备的管理和存放工作加以关注，不能让器材设备出现破损或丢失现象，以免影响合成工艺水平。在合成流程方面，相关科研团队需要对芳香化酶抑制剂阿那曲唑和来曲唑的合成流程进行全方位的了解与掌握，并按照规范的流程步骤进行操作，以此来保证合成工艺的精准性。

注重新型合成工艺的引用对合成工艺水平的提升也有着重要的意义和影响。相关科研团队不仅要对原有的芳香化酶抑制剂阿那曲唑和来曲唑合成工艺进行研究与掌握，同时还要对新型的合成工艺进行进一步的研究，由于其一些涉及到现代化技术的合成工艺，更要提高自身学习与研究意识，同时还要间接的对现阶段应用到的合成工艺进行创新与完善。这样在现代社会背景下，医药研究领域的发展水平才能得到进一步的提升，相关合成工艺也能更好的满足现代医药研究领域的需要。

参考文献

[1]庄锦.芳香化酶抑制剂来曲唑的合成工艺研究[D].江西师范大学，2014.

[2]邢延一.非甾体类芳香化酶抑制剂的代谢研究及其专属性指标模型的建立[D].北京中医药大学，2016.

[3]李秀萍.芳香化酶抑制剂在妇科内分泌治疗中的应用效果观察[J].中国当代医药，2013，20（20）：41-42.

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