肝豆状核变性22例分析

总结了北京市房山区良乡医院1998年1月-2008年12月来诊断的22例肝豆状核变性(WD)病例,旨在通过对WD患者临床资料回顾性总结,分析WD的临床特点,探讨其合理的治疗方式,减少误诊率,改善预后。

1对象与方法

1.1对象

选择1998年1月-2008年12月在北京市房山区良乡医院住院治疗的WD患者,共22例,年龄8-40岁,平均19岁,其中男13例(59.1%),女9例(40.9%)。20例为本院诊断病例,2例为外院诊断转诊病例。

1.2方法

所有患者均符合WD诊断标准[2]:①肝病史或肝病征/锥体外系体征;②血清CP显著降低或/及肝铜增高;③角膜K-F环;④家族史。符合①②③或①②④为确诊WD;符合①③④为很可能典型WD;符合②③④为很可能症状前WD;如符合4条中2条为可能的WD。全部患者按临床症状特征分为僵直多动型8例、强直-震颤型7例、震颤型4例、锥体外-皮质型或锥体-偏瘫型3例。血清铜蓝蛋白测定、角膜铜色素环检测、头颅CT、B超、肝铜、肝肾功能检测等。

2结果

2.1临床特征

22例患者发病至就诊2个月-3年,有家族史7例,且多为同胞;发病年龄越小,以肝脏损害为首发症状越常见,本组病例中有5例以肝脏疾病为主,平均年龄12岁,主要表现为乏力、食欲不振、肝区疼痛、肝脾大、黄疸和上消化道出血等。2例以舞蹈病或小脑病变就诊,平均年龄24岁。10岁以上以神经精神损害多见,4例以神经系统为主要症状,平均年龄17岁,表现为肌张力增高、腱反射亢进、锥体束征阳性、吞咽困难、构音障碍、肢体震颤和共济失调等。4例以精神疾病(精神分裂症2例,神经症1例,情感障碍1例)为主,平均年龄21岁,精神症状特点有:兴奋躁动或抑郁,伴有不协调性精神运动性兴奋及人格、情感和行为障碍,以情感和行为改变较多,思维障碍、幻觉少见,部分患者有多动、怪异、强哭、强笑、表情淡漠、智力及记忆力下降。

2.2辅助检查

本组22例头颅CT扫描中,19例显示尾状核、基底节区、豆状核及视丘有低密度灶,其中8例伴脑萎缩;13例骨关节X线异常改变。铜蓝蛋白测定(CP),20例<0.2g/L(正常值0.26-0.36 g/L),2例为0;血清铜氧化酶活性光密度<0.2密度(正常0.2-0.532光密度)19例。22例测定血清铜,19例<14.7mmol/L(正常值14.7-20.5 mmol/L),平均8.7 mmol/L。尿铜80μg/24h -1000μg/24h(正常值0-40μg/24h),驱铜治疗开始时,尿铜平均高达3980μg/24h。肝功能异常17例。因近曲小管受累出现氨基酸尿、蛋白尿、糖尿、高尿磷、高尿钙等12例;远曲小管受累pH下降至5.2以下,出现肾结石的2例。血中凝血酶含量降低13例。1例行肝铜检查,其肝铜含量300μg/L(正常值<50μg/L)。B超提示肝硬化5例。

2.3治疗和预后

WD的预后与治疗的早晚有极其重要的关系,在症状出现之前进行正确治疗,可以在很大程度上阻止症状出现,将体内过多的铜控制在毒性阈值以下,防止体内过多的铜对身体组织造成损害。治疗越早越好,并需终身维持。

22例患者在治疗过程中, 首先食用去离子化或蒸馏水,以减少铜的摄入量; 注意低铜饮食,避免进食含铜量高的食物,如多种豆类、贝壳、动物肝脏、坚果、薯类、蕈类、可可、巧克力、软体动物,小牛肉含铜量也较高,宜少食。而精白米、面鱼、鸡鸭肉、小白菜、芹菜、苹果、牛奶等适宜食用;另外,高蛋白、高氨基酸等低脂饮食能够加速铜的排泄并修复脏器功能。

2.4驱铜治疗

16例早期先用二巯基丁二酸钠治疗,它的驱铜效果强于右旋青霉胺,用法:1g溶于10%葡萄糖液40ml中缓慢静推,每日2-3次,5-7天为一个疗程。维持持期使用右旋青霉胺治疗(d-penicillamine)商品名为Cuprimine、Depen,该药价格适宜、药效肯定,仍是临床治疗肝豆状核变性的首选药物之一。作用机制在于络合血液、组织中过量的游离铜从尿液中排出;同时与铜离子在肝细胞中形成无毒的复合物,而降低游离铜的毒性作用[3]。成人用量1 -1.5g/d,儿童20mg/(kg·d),分三次口服,终生服药,否则以前的治疗将前功尽弃。首次使用青霉胺应行皮试。一般认为服用青霉胺的妇女不易哺乳。美国FDA对妊娠妇女使用青霉胺的规定为D级,应禁用;另外,严重的肢体痉挛和畸形,严重构音障碍的脑型患者也应慎用或不用,可改用曲黑汀(Triene)。其他巯基络合剂如:二巯基丙醇、二巯基丙醇磺酸钠等,均可促进铜盐的排泄;硫化钾与离子交换树脂等均可阻止肠道对铜的吸收;4例使用锌剂治疗 ,通过竞争性抑制,降低肠道内铜的吸收,导致粪便内排铜增加。锌剂对妇女是安全的,故妊娠妇女使用锌剂已证实无风险。其他如适当使用护肝剂等;4例患者因出现肌强直、震颤合用安坦、左旋多巴。

病例随访1个月-10年,15例患者健在,6例死亡中有4例皆因突然中断治疗引起暴发性肝功能衰竭所致,1例失访。见表1。

3讨论

WD是一种常染色体隐性遗传病,主要表现是铜代谢障碍,血清铜蓝蛋白显著降低,甚至为0,胆道排铜障碍,铜沉积于肝、脑、角膜、肾脏等器官。该病临床表现形式多样,极易误诊,尤其是儿童患者。有报道说误诊率高达60%[4],主要原因是:①首发症状不一致,初期多以其他疾病形式发病;②对WD的精神症状缺乏认识,当孤立地考虑精神症状或对精神症状的分析评价模糊不清时,易误诊为各类精神病;③对WD各种新的病型认识不足,如近年发现的有以骨骼改变及骨萎缩为主要表现的骨肌型,以低血磷及抗维生素D性佝偻病类型,以急性溶血为主的贫血型等。因此,对有以下病症者应高度怀疑WD;①对肢体震颤等不自主运动症状者,治疗效果不佳者;②进行性智能衰退及癫痫发作者;③有肾功能损害伴血尿,蛋白尿者;④治疗效果不佳的神经衰弱及精神症状和同胞兄妹患有本病者;⑤少儿期出现的不明原因的关节肿痛、病理性骨折或X线发现异常改变者;⑥与临床及实验室检查资料不符的溶血性贫血;⑦头颅CT扫描示豆状核、尾状核等处有低密度灶。血清铜蓝蛋白和血清铜氧化酶测定、角膜裂隙灯检查、肝肾功能、头颅CT扫描、离体培养细胞内铜含量测定、基因检查等有助于诊断和鉴别诊断。特别是角膜裂隙灯检查,可发现WD特征性K-F环,阳性率达90%-100%,但7岁以下患儿可缺如,而某些胆汁性肝硬化或胆道梗阻伴肝硬化者偶有此征。

本病的预后取决于早期诊断和早期治疗,尤其是症状出现的诊断和有效的驱铜治疗。无论患者在治疗开始前有无症状,即便是患者已经病愈10年以上,如果停止进行维持期治疗,短则几个月,长则数年内都有可能突然病情恶化而导致死亡。因此,必须坚持终生服药,患者可获得近似正常人生活质量及寿命。本文病例数较少,部分患者随访时间短,WD的发病机制、新的诊断方法及先进的治疗措施还有待今后进一步探讨。

参考文献:

[1] 王新德.现代神经病学[M].北京:人民军医出版社,2008:950.

[2] 郭玉璞,王维治.神经病学[M].北京:人民卫生出版社,2007:1110.

[3] 贾建平.神经科特色诊疗技术[M].北京:科学技术文献出版社,2007:290.

[4] 梁秀龄.肝豆状核变性的诊断和治疗[J].中国实用内科杂志,1995,15(5):262.

(收稿日期2009-05-27)

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