细胞免疫调节因子IL-8\IL-18与幽门螺杆菌感染关系的研究进展

[摘要] 幽门螺杆菌与胃相关性疾病的发生有着密切的关系，如慢性胃炎、消化性溃疡、胃癌等。在现代社会中，胃肠疾病的发病率越来越高，影响生活质量，并且在这些胃肠疾病的发展与转归中，细胞免疫调节因子IL-8、IL-18起着重要的作用。选择性地阻断IL-8、IL-18以及受体，有望成为治疗胃肠道疾病的方法。本文就IL-8、IL-18的特点等与幽门螺杆菌感染的关系进行阐述。

[关键词] IL-8；IL-18；幽门螺杆菌；胃肠疾病

[中图分类号] R735.2[文献标识码] A[文章编号] 1674-4721（2014）05（b）-0186-03

The relationship between IL-8,IL-18 and Helicobacter pylori infection

ZHANG Xiao-yong AI Mei-fang

Department of Gastrointestinal Surgery,People′s Hospital of Xinyu City in Jiangxi Province,Xinyu 338000,China

[Abstract] Helicobacter pylori infection and stomach correlation disease has a close relationship,such as chronic gastritis,peptic ulcers,stomach,etc.In modern society,gastrointestinal disease rate is more and more high,influences the quality of life,and in these gastrointestinal diseases of development and turned over,IL-8,IL-18 play an important role in the immune adjustment.IL-8,IL-18 and IL-8,IL-18 receptor antagonists can be used as one of the basic gastrointestinal diseases drugs in the future.This article reviews the characteristics of IL-8,IL-18,and the relationship between IL-8,IL-18 and Helicobacter pylori infection.

[Key words] Interleukin-8;Interleukin-18;Helicobacter pylori;Gastrointestinal diseases

幽门螺杆菌是人类最常见的一种致病菌，是胃肠疾病的重要致病因素之一[1]，主要导致消化性溃疡、胃腺癌和淋巴癌，并且与胃癌的发生也有一定的关系[2-8]。最近研究发现，细胞因子如白介素、干扰素、肿瘤坏死因子等是免疫系统的重要组成成分，参与了慢性胃炎、消化性溃疡、胃癌等发生与发展的整个过程，并发挥着重要的作用。所以，近年来细胞因子对幽门螺杆菌的作用已成为研究热点，尤其是对IL-8、IL-18与幽门螺杆菌感染的关系的研究[9-14]，而通过此研究可以从细胞因子的水平上认识胃肠道疾病的发生机制。本文对IL-8、IL-18的特点及作用机制，和幽门螺杆菌对IL-8、IL-18的影响的研究进展作一阐述。

1 IL-18

1.1 IL-18的特点及作用机制

1.1.1 IL-18是近年发现的一种重要的免疫调节因子，其功能是通过与细胞因子表面的IL-18受体结合而实现的，IL-18是由Okamura等[15]对感染疮疱棒状杆菌小鼠肝脏提取物用脂多糖（LPS）刺激，而产生的一种能诱导IFN-γ产生的促炎细胞因子，其生物活性与IL-12相似，结构与IL-1相似。人白细胞介素18（Hil-18）基因编码193个氨基酸前提蛋白，N末端有一个结构特殊的由35个氨基酸组成的信号序列，无N端糖基化位点、无野生型疏水信号肽样位点。

1.1.2 IL-18与IL-12协同作用于NK细胞和T细胞，促进IFN-γ分泌和Th1细胞分化，能增强NK细胞和CTL细胞活性、增强Fas介导的细胞毒作用；在无IL-12情况下IL-18自身则表现为诱导T细胞和自然杀伤细胞分泌IL-4、IL-5、IL-10、IL-13。IL-18可能在组织修复和再生过程中发挥重要作用，它还能诱导激活的巨噬细胞分泌前列腺素，进而影响IL-12的分泌，IL-18还可能与肿瘤、自身免疫性疾病、变态反应性疾病及移植物抗宿主病等许多疾病相关。

1.2 幽门螺杆菌影响IL-18分泌的因素

1.2.1 Yamauchi等[13]的研究显示，幽门螺杆菌阳性者胃黏膜IL-18蛋白含量较幽门螺杆菌阴性者明显升高，并且在幽门螺杆菌阳性者中，OipA和CagPAI均阳性者IL-18蛋白表达与CagPAI阴性而OipA阳性者相比无明显差异，但高于CagPAI阳性而OipA阴性者和两者同时阴性者，而后者IL-18蛋白表达均高于幽门螺杆菌阴性者，表明幽门螺杆菌相关致病因子OipA和CagPAI与胃黏膜IL-18分泌密切相关。

1.2.2 在慢性胃炎的研究[4]中发现，幽门螺杆菌相关性胃炎患者的胃上皮细胞和黏膜固有层单核细胞中IL-18水平显著高于健康者。Shimade等[16]在研究幽门螺杆菌引起的消化性溃疡中发现，患者的胃窦和黏膜中IL-18、IFN-γ和可溶性FasL水平较幽门螺杆菌阴性者高。

1.2.3 有学者对恶性OipA蛋白与胃黏膜炎症因子水平的关系进行研究，将蒙古沙土鼠用野生型幽门螺杆菌7.13感染12个月，或者用同基因的OipA变异种感染3个月，并且用RT-PCR技术评价胃黏膜细胞因子（IL-18、IL-17、IL-1β、TNF-α）mRNA水平。发现所研究的细胞因子在炎性细胞浸润与mRNA水平在野生型菌株感染中明显高于变异菌株感染，且IL-18的表达量与炎性细胞的浸润等级无显著关系。

1.2.4Shimade等[16]对幽门螺杆菌阳性的27例胃溃疡患者和10例功能性消化不良（FD）患者，以及10例幽门螺杆菌阴性的功能性消化不良的患者进行了调查研究，发现幽门螺杆菌阳性的FD患者的胃黏膜组织所含的IL-18、IFN-γ、sFasL的水平明显高于幽门螺杆菌阴性的FD患者（P<0.01）；在溃疡部位的IL-18、IFN-γ、sFasL水平明显高于离胃窦较远的部位，而幽门螺杆菌根除患者在溃疡部的IL-18、IFN-γ、sFasL水平显著下降。

为了研究幽门螺旋杆菌感染的胃黏膜是否会增加IL-18的表达，Tomita等[17]对40例幽门螺杆菌阳性患者和29例幽门螺杆菌阴性正常胃黏膜者进行研究，发现幽门螺杆菌阳性患者IL-18 mRNA表达明显高于阴性者（P<0.01），成熟形式的IL-18在正常及感染的胃黏膜表达量表明，IL-18在促进胃黏膜IFN-γ分泌和细胞聚合酶链反应中起主要作用，同时，在幽门螺杆菌感染的胃部IL-18也可能在促进Th1反应中起重要作用。

在幽门螺杆菌感染的慢性胃炎、消化性溃疡、胃癌、胃淋巴瘤等多种胃肠疾病中，IL-18水平均有变化，能够参加多种疾病的发生和发展，但其与幽门螺杆菌感染的关系以及具体致病机制还有待进一步研究证实。

2 IL-8

2.1 IL-8的特点及作用机制

2.1.1 IL-8是一种CXC趋化因子，它可以吸引不同类型的细胞，如中性粒细胞、嗜碱粒细胞、嗜酸粒细胞、T淋巴细胞、NK细胞等，它还可以刺激细胞的脱颗粒黏附作用、中性粒细胞的杀菌作用以及血管的再生作用[18]。IL-8主要由单核细胞、T淋巴细胞及内皮细胞产生，主要是作为一种有效的炎性介质趋化和刺激多形核细胞，特别是中性粒细胞和T淋巴细胞。

2.1.2 幽门螺杆菌感染后可改变胃黏膜的微环境，导致促炎和抗炎细胞因子失衡，从而增加氧自由基和一些细胞因子如IL-8、TNF-α等释放，也可引起胃黏膜强烈的中性粒细胞反应造成组织的损伤，而中性粒细胞反应可直接由中性粒细胞激活蛋白激活，也可间接经IL-8及其他炎性细胞因子诱导[19]。在幽门螺杆菌感染的胃黏膜，刺激上皮细胞分泌IL-8，最终导致黏膜损伤，被认为是细菌和细胞间反应的结果。

2.2 幽门螺杆菌影响IL-8分泌的因素

2.2.1 Haghazali等[20]对幽门螺杆菌感染的111例患者进行研究，其中包括30例消化性溃疡患者、31例胃癌患者和51例受控者，研究发现在胃癌组中IL-8的水平明显高于消化性溃疡组和受控组。

2.2.2 大多数幽门螺杆菌菌株有一个dupA等位基因，Hussein等[21]对幽门螺杆菌dupA多态性与免疫炎性因子的分泌进行了研究。发现不同于幽门螺杆菌的最独特独立决定因素，不是dupA类型的cag致病岛（cag PaI）可诱导胃上皮细胞分泌IL-18，而dupA阳性菌株感染的胃黏膜中IL-18信使RNA表达明显高于dupA阴性菌株感染，并且幽门螺杆菌dupA1（不是dupA2或者cag PaI）实质上可以诱导CD4+单核细胞产生IL-12p40和IL-12p70增加，而其他Th1相关细胞因子的分泌也相应增加。

IL-8的基因多态性与胃癌的发生有一定的关系，它也是一种有效趋化因子和分叶核白细胞和巨噬细胞促炎反应的催化剂，而且IL-8的多态性也与IL-8的高表达有一定的关系，也增高了胃肠疾病患病的风险率，在幽门螺杆菌感染患者中cag PaI阳性的胃组织IL-8表达也有所增高[22]。

2.2.3 Panpetch等[23]研究了乳酸杆菌与幽门螺杆菌阳性者胃上皮细胞分泌IL-8的关系，发现在幽门螺杆菌阴性条件下，5种IL-8抑制乳酸菌菌落（L.plantarum B90 and XB7，L.salivarius B60，L.rhamnosus B103，and L.casei or L.paracasei B106）并不能明显地刺激IL-8的分泌，并且用LMC圆盘扩散和点覆盖方法检测五种乳酸杆菌，发现它们并不能抑制幽门螺杆菌的生长以及IL-8的分泌。

IL-8在幽门螺杆菌的致病过程中具有重要的地位，进一步深入了解IL-8在致病机制中的作用，能加深对幽门螺杆菌致病本质的认识，也对幽门螺杆菌感染的胃相关疾病的治疗提供更多理论依据。

3 结语

综上所述，IL-18、IL-8是具有多功能的细胞免疫调节因子，参与了多种疾病的发生和发展。目前，这两种因子与胃肠疾病的关系多以相关性为主，有选择性地阻断IL-8、IL-18以及受体，有望成为治疗胃肠道疾病的方法。IL-1、IL-12、IL-17等也都与胃肠疾病有关，与IL-18、IL-8致病作用机制中的某些方面具有类似或协同效应，但各自的特点都需要进一步探讨和研究，找到幽门螺杆菌感染的本质，从而设计出高选择的受体阻断药，对治疗胃肠道疾病具有指导意义。

[参考文献]

[1]Harris PR，Wright SW，Serrano C，et al.Helicobacter pylori gastritis in children is associated with a regulatory T-cell response[J].Gastroenterology，2008，134（2）：491-499.

[2]Malaty HM.Epidemiology of Helicobacter pylori infection[J].Best Pract Res Clin Gastroenterol，2007，21（2）：205-214.

[3]Herrera AG.Helicobacter pylori and food products：a public health problem[J].Methods Mol Biol.，2004，268：297-301.

[4]Kawaguchi H，Haruma K，Komoto K，et al.Helicobacter pylori infection is the major risk factor for atrophic gastritis[J].Am J Gastroenterol，1996，91（5）：959-962.

[5]Grahan DY，Lew GM，Klein PD，et al.Effect of treatment of Helicobacter pylori infection on the long-term recurrence of gastric or duodenal ulcer.a randomized，controlled study[J].Ann Intern Med，1992，116（9）：705-708.

[6]Parsonnet J.Bacterial infection as a cause of cancer[J].Environ Health Perspect，1995，103（Suppl 8）：263-268.

[7]Wotherspoon AC，Doglioni C，Diss TC，et al.Regression of primary low-grade B-cell gastric lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue type after eradication of Helicobacter pylori[J].Lancet，1993，342（8871）：575-577.

[8]中华医学会消化分会.幽门螺杆菌若干问题的共识意见[J].中华消化杂志，2000，21（2）：117-118.

[9]张雄鹰，李健.老年人幽门螺杆菌感染与IL-8、TNF-α水平的关系[J].中国老年学杂志，2005，12（25）：1550-1551.

[10]殷卫兵，蔡力力，许春进，等.IL-8和粒细胞集落刺激因子与幽门螺杆菌感染的关系[J].中华医院感染学杂志，2007，17（6）：690-691.

[11]凌贤龙，房殿春，周晓东，等.幽门螺杆菌感染与胃黏膜炎症反应和IL-8活性的关系[J].第三军医大学学报，2001，23（9）：1046-1048.

[12]吴文朝，徐雷鸣.IL-18与幽门螺杆菌感染的关系及其致病作用研究进展[J].胃肠病学，2010，15（3）：182-184.

[13]Yamauchi K，ChoiIJ，Lu H，et al.Regulation of IL-18 in Helicobacter pylori infection[J].J Immunol，2008，180（2）：1207-1216.

[14]高玮，黄仕，余跃，等.儿童幽门螺杆菌感染根除前后IL-18、IFN-γ水平 变化[J].中华微生物学和免疫学杂志，2005，25（7）：543.

[15] Okamura H，Nagata K，Kamatsu T，et al.A novel costimulatory factor for gamma a interferon induction found in the livers of mice causes endotoxic shock[J].Infect Immun，1995，63（10）：3966-3972.

[16]Shimade M，Ando T，Peek RM，et al.Helicobacter pylori infection upregulates interleukin-18 production from gastric epithelial cells[J].Eur J Gastroenterol Hepatol，2008，20（12）：144-150.

[17]Tomita T， Jackson AM， Hida N，et al.Expression of interleukin-18，a Th1 cytokine，in human gastric mucosa is increased in Helicobacter pylori Infection[J].J Infect Dis，2011，183（4）：620-627.

[18]Romero-Adrián TB，Leal-Montiel J，Monsalve-Castillo F，et al.Helicobacter pylori：bacterial factors and the role of cytokines in the immune response[J].Curr Microbiol，2010，60（2）：143-155.

[19]Zhu B，Yuan H，Xi HF，et al.Expression of CagA in gastric epithelial tissue and changes of IL-6，IL-8 and CRP levels in tissue culture media in patients with Helicobacter pylori infectious gastritis[J].Chin J Nosocomiol，2011，21（2）：236-238.

[20]Haghazali M，Molaei M，Mashayekhi R，et al.Proinflammatory cytokines and thrombomodulin in patients with peptic ulcer disease and gastric cancer，infected with Helicobacter pylori[J].Indian J Pathol Microbiol，2011，54（1）：103-106.

[21]Hussein NR， Argent RH， Marx CK，et al.Helicobacter pylori dupA is polymorphic，and its active form induces proinflammatory cytokine secretion by mononuclear cells[J].J Infect Dis，2010，202（2）：261-269.

[22]Beswick EJ，Bland DA，Suarez G，et al.Helicobacter pylori binds to CD74 on gastric epithelial cells and stimulates interleukin-8 production[J].Infect Immun，2005，73（27）：36-43.

[23]Panpetch W，Thiraworawong T，Tumwasorn S.Human gastric biopsy-derived lactobacilli suppress Helicobacter pylori-induced interleukin-8 production from gastric epithelial cells in vitro[J].Int J Interferon Cytokine Mediat Res，2011，3：43-49.

（收稿日期：2014-03-17本文编辑：郭静娟）

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