当归贝母苦参丸活性成分的抗癌作用及机制研究进展

【摘要】 本文查阅了当归、贝母、苦参的有效成分、有效部位及其有效制剂等方面的抗癌作用研究文献，综述了当归贝母苦参丸组成药物活性成分的抗癌作用及机制，为当归贝母苦参丸临床应用于癌症治疗提供医学文献参考。

【关键词】 当归； 贝母； 苦参； 抗癌； 机制

中图分类号 R979.1 文献标识码 A 文章编号 1674-6805（2013）29-0151-03

2011年WHO报告Global Cancer Facts & Figures指出癌症是异常细胞生长和蔓延失控性疾病。癌症的病因包括外因（吸烟、化学物质、辐射、微生物感染）和内因（基因突变、激素、免疫疾病、代谢性基因突变）。全世界，1/8的人死于癌症；癌症引起的死亡人数超过了艾滋病、肺结核、疟疾死亡人数的总和。经典的化学合成药物抗癌作用疗效确切，但副作用大，对增殖旺盛的正常细胞有损伤作用， 降低了患者的生存质量。目前，人们仍在努力寻找疗效好且不良反应低的药物， 包括运用中医药理论在传统中药中寻找抗癌的中药和方剂成分。当归贝母苦参丸始载于《金匮要略·妇人妊娠病脉证并治第二十》，由等比例的当归、贝母和苦参蜜炙成丸，具有养血和血、清热燥湿、化痰散结、利窍开闭之功效。仲景曰：“妊娠小便难，饮食如故，当归贝母苦参丸主之”。当归贝母苦参丸运用于膀胱癌、前列腺癌、宫颈癌等肿瘤的治疗中，取得了较好的临床疗效[1]。水提部位的当归多糖，氯仿、醇等提取部位的当归N-丁基苯酞内酯、川芎内酯A和Z-川芎内酯，多种贝母皂苷、苦参酮类、苦参中的多种碱类具有不同的抗癌作用机制。本文从癌细胞的诱导分化与凋亡、端粒酶活性抑制、逆转多药耐药、免疫调节、抑制血管生成和肿瘤转移、抑瘤作用、辅助化疗、促进癌细胞增殖等方面对当归、贝母、苦参成分的抗癌作用机制及促进癌细胞增殖的研究作一综述，以便于活性成分的配伍应用和提高方剂的疗效。

1 当归贝母苦参成分的抗癌作用机制

抑制癌细胞的增殖包括癌细胞的分化、凋亡诱导、周期阻滞等方法。

1.1 诱导癌细胞的分化

癌细胞的诱导分化是治疗癌症的一种方式，是指癌细胞在分化诱导剂的作用下， 向着接近成熟及成熟的细胞方向分化。苦参碱能够将不同种类的癌细胞分别阻滞在G0/G1期、S期，G2/M期，上调CD11b、CD15、p21Waf1/Cip1的表达水平、下调CGI-100 、Wnt-1基因的表达，癌细胞形态转向正常[2-3]。苦参碱干预白血病K562细胞后，细胞接近红细胞形态，p27kip1蛋白、Gγ珠蛋白的mRNA表达升高，向红系分化[4]。

1.2 癌细胞的凋亡诱导

癌细胞的凋亡（apoptosis）常称为癌细胞的程序性死亡（Programmed cell death，PCD），是有核细胞自身的固有程序主动或被动地启动，激活细胞内的DNA内切酶将脱氧核苷酸在特定位点降解为180-200bp的片段，导致癌细胞被吞噬。凋亡的途径有膜死亡受体途径和线粒体凋亡途径。苦参碱可以干预癌细胞，上调wP53、P16、P21、PTEN、Bax、Bad、Bak、E2F-1、Apaf-1、p- Akt，caspases等的表达或活性，下调突变型P53、Rb、Bcl-2、Bcl-XL、cyclin D1、Livin、Survivin、Akt and ERK1/2、NFκB的表达或活性，开启膜死亡受体Fas 途径和线粒体凋亡途径，引起癌细胞凋亡[5-7]。苦豆碱、氧化苦参碱、苦参啶、去甲苦参酮、苦参黄酮、三叶豆紫檀苷、当归多糖的成分APS-1d、当归提取物N-丁基苯酞内酯、川芎内酯A和Z-川芎内酯、贝母生物碱和贝母皂苷可以引起部分癌细胞启动线粒体凋亡途径[8-12]。 苦参甘露糖结合凝集素能够与宫颈癌HeLa细胞表面的甘露糖受体结合，激活caspase凋亡瀑布反应[13]。

1.3 抑制癌干细胞端粒酶活性

端粒是维持真核生物细胞染色体完整性和稳定性的染色体末端结构。随着正常细胞的分裂，端粒逐渐缩短。端粒酶能够以自身的RNA模板反转录合成端粒DNA维持端粒长度。端粒酶活性是癌干细胞的重要标志。苦参碱能够抑制肝癌细胞株HepG2端粒酶（hTERT）活性，下调hTERT启动子的表达[14]。

1.4 逆转癌细胞多药耐药

癌细胞多药耐药指癌细胞能够将进入胞内的不同类型抗癌化疗药物排到胞外，使其不能发挥抗癌作用的现象。多药耐药与P-糖蛋白、谷胱甘肽-S-腺苷转移酶（glutathione S-transferase， GST）的高表达有关。贝母素乙素能够升高胃癌多药耐药细胞内阿霉素的浓度，降低P-糖蛋白的表达，提高其对阿霉素的敏感性[15]。苦参碱干预多药耐药S180荷瘤小鼠，能够显著肺耐药蛋白、DNA拓扑异构酶Ⅱ的表达[16]。Huang等[17]从当归中分离出两种物质可以作为谷胱甘肽-S-腺苷转移酶的可逆性非竞争抑制剂，增强阿霉素对多药耐药癌细胞的促凋亡作用。

1.5 影响免疫系统

中医学认为，正虚邪侵、气滞血瘀是肿瘤形成的重要条件。现代医学认为，免疫系统对机体内环境进行监视，随时清除发现的突变细胞，只有逃避免疫监视的癌细胞才能发展为肿瘤。增强机体的免疫功能有助于防治肿瘤、改善生存质量和延长生存期。当归多糖类能够升高外周血CD4（+）T细胞计数和CD4（+）/CD8（+）比例，提高IL-2、IFN-γ和血清抗体的水平，提高主动免疫治疗肿瘤的效应[18]。当归总氨基酸通过上调Toll样受体（Toll-like receptor，TLR）的表达能够很好地促进细胞的吞噬活性[19]。从苦参中提取的苦参碱、氧化苦参碱、槐果碱、槐胺碱、槐定碱能够抑制小鼠巨噬细胞TNF-α和 IL-6 mRNA的表达[20]。苦参酮和苦参啶能够显著抑制炎症细胞因子、CCL2、TNF-α、IL-1β、iNOS的表达，进而抑制NO和ROS的产生，发挥免疫调节作用[21]。

2 抗癌转移

癌细胞区别于正常干细胞的最基本的细胞学特征在于侵袭和转移能力。转移降低了手术、放疗、化疗等的疗效。寻找有效抑制肿瘤转移的方药对于治疗癌症， 降低癌症病死率有重要意义。

2.1 阻断癌细胞的迁移途径

癌细胞经过粘附、定居、增殖、侵袭邻近基底膜后，进入毛细血管或毛细淋巴管， 随血液、淋巴液转移。苦参碱能显著下调血管生成因子、肝素酶、基质金属蛋白酶、血管扩张刺激磷蛋白等的表达，显著降低癌细胞的粘附力和侵袭能力[22-23]。

2.2 抑制肿瘤血管生成

肿瘤的生长和转移离不开肿瘤血管的作用。肿瘤血管提供了营养，及时清除代谢产物， 为肿瘤的发生、发展和转移提供了有利条件。抑制肿瘤血管生成也是抗肿瘤的重要措施。当归挥发油中的n-丁烯基苯酞内酯（n-buty lidenephthalide，BP）通过激活p38 and ERK 1/2信号转导通路抑制血管生成，而当归水提物促进血管生成[24]。

3 肿瘤抑制、改善病情、辅助方化疗

Armstrong等[25]认为互补及替代医学能够起到改善症状、控制病情、减轻焦虑和痛苦的作用，日益受到人们的重视。

3.1 抑瘤作用

抑瘤作用的研究内容涉及到荷瘤模型动物的一般状态、免疫器官指数、抑瘤率、生存率、生存期等。Tsai等[26]以当归N-丁烯基苯酞治疗多形性胶质母细胞瘤模型大鼠，发现恶性脑瘤的生长受到抑制甚至缩小、生存期延长；其机制在于细胞周期素激酶抑制剂（Cyclin Kinase Inhibitor，CKI）、p21和p27等的表达上调、Rb蛋白磷酸化水平下降、细胞周期调节蛋白下调、细胞周期阻滞在G（0）/G（1）期、凋亡相关蛋白显著增加和激活。苦参多糖能够促进KM荷瘤小鼠脾脏细胞的增值，抑制移植瘤的生长，延生存期[27]。

3.2 改善病情，辅助化疗

Yang等[28]以164例非小细胞肺癌患者为对象，以苦参碱联合顺铂化疗与单用顺铂化疗相比，血清基质细胞衍生因子1（Stromal cell-derived factor-1，SDF-1）显著下降，提示苦参碱联合顺铂化疗优于单用顺铂化疗。当归多糖能够提高放化疗治疗的小鼠脾脏指数和胸腺指数，升高外周血白细胞和红细胞计数，保护CD34+干细胞的造血功能[29-30]。贝母二萜类化合物能够抑制化疗神经母细胞瘤引起的神经细胞的死亡，保护神经细胞[31]。

4 促肿瘤作用

当归贝母苦参丸中有些成分能够促进癌细胞的增殖，在应用于癌症治疗时应注意排除。

当归阿魏酸能够刺激MCF7细胞的增殖，显著上调HER2原癌基因和ESR1基因的表达[32]。当归水提物中某种成分具有弱雌激素激动剂活性，能显著刺激乳腺癌细胞的增殖[33]。

总之，当归贝母苦参丸中存在着多种抗癌活性成分，苦参碱抗癌机制比较全面，当归多糖抗癌作用主要局限于增强免疫方面；氧化苦参碱仅对某些种类的癌细胞有抗癌作用；阿魏酸能够促进癌细胞增殖。在应用当归贝母苦参丸抗癌时，根据癌细胞类型进行抗癌活性成分配伍，去除促进癌细胞增殖的成分，以便提高方剂的疗效。

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（收稿日期：2013-05-07） （编辑：连胜利）

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