抗丙肝病毒药物

中图分类号：R978.7文献标识码：E文章编号：1672-979X(2007)06-0066-05

丙型肝炎（hepatitis C）最初被定义为输血后非甲非乙型肝炎，1989年Choo等成功地从受感染的黑猩猩血液中克隆出HCV cDNA，从而确认其病原体为丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）。WHO统计表明，全球约有1.7亿人感染丙型肝炎病毒，约占全球人口的3%[1]。HCV有6种主要基因型，其基因组差别达到30%，欧美国家以Ⅰ型为主，北美洲70%以上的丙型肝炎病毒的基因型为Ⅰa和Ⅰb。研究表明，HCV基因型在我国南方地区以Ⅰb型为主，北方地区以Ⅰb 和Ⅱa 型为主[2]。HCV感染的一个重要特点是病情轻，但极易转化为慢性感染。急性感染者15%康复，余者至少20%发展为肝硬化，最终约半数发生肝衰竭或肝细胞癌（HCC）。

治疗丙型肝炎的目标是清除HCV感染并阻止HCV感染并发症的发生。对急性丙型肝炎患者的治疗应充分估计病毒自发清除率和治疗的最佳时间；治疗慢性丙型肝炎患者的标准方案是联用长效干扰素与利巴韦林（ribavirin，RBV），但其持续性应答不理想，且药物的不良反应比较明显。丙型肝炎治疗困难的主要原因是HCV的高度变异及缺乏理想的细胞培养模型和动物模型，严重阻碍了HCV疫苗的研究和开发。丙型肝炎目前尚无有效的疫苗，因此，研究改进抗HCV药物成为当务之急。近年治疗丙型肝炎药物的改进已取得较多的成果，随着对HCV病毒各复制环节的深入研究，发现了一些有前景的药物作用靶点，并研究发现了可能成为新药物的化合物，有些已进入临床前及临床研究阶段。

1干扰素

虽然慢性丙型肝炎病情较慢性乙型肝炎轻，且进展缓慢，但一旦进展到肝硬化，疾病的进展速度和肝细胞癌的发生率则较慢性乙型肝炎高，因临床常用的“保肝降酶”药物不能有效地控制肝脏炎症，所以需要抗病毒治疗。当前HCV肝炎抗病毒治疗唯一有效的药物是干扰素（IFN）。

1.1普通干扰素

IFN是机体细胞在病毒感染或其他诱生剂刺激下产生的一组分泌糖蛋白的细胞因子，相对分子质量为20 000~90 000， 具有广谱抗病毒、抗增生及免疫调节等多种生物活性，可分为α，β，γ3类，分别由白细胞（IFN-α）、纤维母细胞（ IFN-β） 及免疫淋巴细胞（IFN-γ）产生。IFN-α与IFN-β、IFN-γ相比有更强的抗病毒作用。其治疗机制不是直接灭活病毒和直接进入宿主细胞损伤或抑制病毒，而是通过与靶细胞表面特异受体结合，细胞内信号转导后，诱导抑制病毒蛋白质合成，同时扩大对HCV抗原特异性免疫（细胞毒T细胞）和非特异性免疫（NK细胞）反应，取得抗病毒的效应。

自1986年首次报道干扰素治疗慢性丙型肝炎有初步疗效后，从治疗的情况看，IFN治疗效果尚不理想，其持续应答率较低，仅为15%~20%。但Fried 等[3]认为，治疗丙型肝炎的目标是达到丙氨酸转氨酶（ALT）持续正常及持续6~12个月血清HCV-RNA阴性。若以此为标准，IFN的治疗还是有效的。因此，干扰素仍是目前治疗慢性丙肝的首选药物。目前单独IFN标准治疗方案IFN-α3 MU，每周3次，6个月。单独干扰素治疗会引起严重的不良反应，如严重的类似感冒的症状、白细胞减少症、血小板减少症，因此有必要对普通干扰素加以改进。

1.2新型干扰素

随着分子生物学和单克隆技术的发展，研制疗效高，不良反应少的新型干扰素成为治疗慢性丙肝的方向。复合干扰素（consensus interferon，CIFN）和长效干扰素（即PEG-IFN-α）就是其中的两类。

1.2.1复合干扰素CIFN是根据11个干扰素亚型最常见的氨基酸序列，用基因工程技术合成的28肽干扰素，是近年用于临床的一种新的干扰素制剂。它较IFN-α能更强地激活NK细胞的抗病毒和抗增殖活性，如干复津（infergen）主要用于治疗慢性丙型肝炎。它有9μg与15μg2种剂型，9μg CIFN相当于普通干扰素3 MU。根据国内外初步临床多中心研究的结果表明，皮下注射CIFN 9μg和15μg，每周3次，共24周，与IFNα-2a标准治疗比较， 9μg组与IFNα-2a组治疗终末应答（end-of-treatment response，ETR）和持续病毒应答（sustained viral response，SVR）无统计学差异；15μg组ETR和SVR均显著高于IFNα-2a组，提示复合干扰素可提高干扰素的疗效。

1.2.2长效干扰素普通干扰素由于其内在的缺陷，限制了临床使用。1970 年聚乙二醇（PEG）化技术的出现为优化治疗性蛋白质的分子特性提供了新方法，用1个以— CH2CH2O —为基础结构的大分子多聚体即聚乙二醇对蛋白质进行修饰，通过水解稳定的酰胺键将相对分子质量达40 000的聚乙二醇分子结合于干扰素产生了聚乙二醇干扰素[4]。聚乙二醇化的干扰素分子大幅度地延长了它在体内的半衰期，提高了生物利用度，增强了治疗效果，降低了毒性，每周只需给药1次，减少了给药次数。美国FDA现已批准2种商品化的Pegylated IFNs 用于治疗HCV，Peg-Intron（PEG- IFNα-2b）和Pegasys（PEG-IFNα-2a）单一用药的效果是普通IFN-α的2倍。Lindsay[5]报道，HCV感染者接受IFN与聚乙二醇联合治疗， HCV清除率比单用IFN高4倍。由于其半衰期长于IFN，可每周只注射1次，不会因每天给药引起抗药性、耐受性。国内的临床实验结果表明，PEG-IFNα-2a（180μg）单一治疗慢性丙型肝炎的SVR为41.5%。

1.3新的IFN剂型

新剂型可改善干扰素的药动学特性和生物利用度，这些系统包括血清白蛋白结合系统、非胃肠道给药的控制释放剂型、脂质体微囊、多聚氨基化的口服给药系统等，现在已进入临床试验阶段，以进一步确定其药效和安全性等指标[6]。

2与干扰素联用的药物

2.1利巴韦林及其类似物

虽然RBV对HCV抗病毒几乎无直接作用，但可作为IFN抗病毒治疗的辅助用药，Brillanti等首次发现两药联用可明显增加持续反应率。在IFN联合RBV抗HCV的治疗中，几乎所有的试验结果都表明，联合用药可增加抗HCV治疗的应答，成为治疗慢性HCV肝炎的标准方法。国际推荐治疗方案为IFN-α3~5 MU，每周3次，RBV 800~1 200 mg/d，6个月以上。RBV的作用机制还不十分明了，可能是通过作用于次黄嘌呤核苷单磷酸脱氢酶而抑制鸟嘌呤-5"-三磷酸（GTP）的合成，使病毒合成受阻，但对HCV-RNA聚合酶的活性无明显影响。其直接抗病毒作用很弱，但能增强T细胞辅助细胞-1（Th1）的作用，减少T细胞辅助细胞-2（Th2）的作用，从而起到免疫调节的作用。

RBV类似物viramidine是一种肝脏靶向RBV的前药，它主要在肝脏中被丙氨酸脱氨酶迅速转化为RBV，所以它在肝脏中的水平比RBV高3倍，其不良反应比RBV低，目前它已进入Ⅱ期临床研究[7] 。levovirin是一种第2代RBV左旋对映体，它保留了免疫调节作用，能在体外增强Th1的细胞因子反应，在体内可以刺激机体产生广谱的抗病毒状态，并具有比RBV低得多的不良反应，在红细胞中几乎不见积累。可能是因levovirin不会在红细胞内被转化为单、二、三磷酸中间物之故。现已通过Ⅰ期临床试验[7]。

2.2 金刚烷胺

对IFN/RBV联合治疗失败者，IFN、RBV和金刚烷胺（AMD）三联疗法可能取得较好效果[8, 9]，AMD是三环胺类，具有广谱的抗病毒效果，曾用于防治甲型流感，特点是相对安全与廉价。国外研究SVR可达到23%~48%。Piai用上述三联疗法治疗12例IFNα-2b/RBV联合治疗无效的HCVⅠb型感染患者，4例获得SVR。Dantzler等对491例IFN治疗无应答慢性丙肝患者，进行PEG-IFN/RBV/AMD三联治疗，并与PEG-IFN/RBV联合治疗比较，结果显示，三联疗法耐受良好，HCV-RNA转阴率高于二联治疗。

2.3免疫抑制剂

一般不将IFN与免疫抑制剂联合用于抗病毒治疗，只有在HCV-RNA负荷量大，单用IFN疗效不佳时才考虑采用。国外学者对糖皮质激素与IFN的序贯治疗进行了研究，结果证实，激素诱导不能提高干扰素治疗的SVR及控制肝脏坏死性炎症反应。环孢素A是最初用于治疗重型肝炎、减轻感染的肝细胞大量坏死的药物，用于HCVⅠb型慢性丙型肝炎。研究表明，IFN与环孢素A联合治疗的疗效与HCV-RNA数量有关，当血液中HCV-RNA≤105copies/mL时，IFN和环孢素A联合治疗与单独IFN治疗无差异；但HCV-RNA≥106copies/mL时，联合治疗组50%HCV-RNA转阴，比单独IFN治疗组疗效高10%。

2.4胸腺素

胸腺素α1（Tα1）是一种合成的28肽的非糖基化短肽，它可刺激T细胞成熟及NK细胞的活性，并促进各种与免疫调节有关的细胞因子的分泌。Sherman等随机将109例慢性丙型肝炎患者用IFN-α与Tα1联合治疗和单用IFN治疗，结果表明，治疗终止生化应答分别为37.1%和16.2%，HCV-RNA转阴率分别为37.1%和18.9%，持续生物化学应答（sustained biochemical response，SBR）仅见于联合治疗组，并伴有肝组织病变改善，提示联合用药疗效相加，不良反应减少。

3作用于病毒靶点的药物

PEG-IFN与RBV的联合疗法虽在临床治疗HCV上取得了很大进步，但还有一些患者不适合这种疗法，尤其是免疫妥协和HIV/ HCV共感染者，所以需研发作用于新靶点的抗病毒药物。随着病毒的关键酶及其与底物作用的三维结构模型的建立，在此领域也取得了新成果。建立许多体外检测模型用于检测病毒酶活性和发现新的抗HCV药物，研究靶点都定位在对HCV复制至关重要的各个环节，如病毒多蛋白体的加工，病毒核酸的复制，病毒基因的调控及病毒对细胞的穿入等。

3.1以病毒复制各环节为靶点的药物

3.1.1NS2-NS3蛋白酶抑制剂NS2-NS3蛋白酶是一种金属依赖的半胱氨酸蛋白酶，催化自身NS2-NS3连接的断裂。但其水解蛋白的作用和NS3蛋白酶明显不同，具有NS2-NS3连接处序列的多肽并不抑制NS2-NS3蛋白酶的活性，而NS4A衍生的多肽却可抑制其活性。突变实验证明，His952和Cys992对其水解活性起关键作用。虽然无此酶抑制剂的报道，但其体外活性检测模型正用于研制新的抗病毒药物。

3.1.2NS5B RdRp抑制剂NS5B RdRp是病毒复制过程的关键酶，它负责合成病毒的负链和正链，未感染细胞一般不会表达RNA依赖的RNA聚合酶，所以此酶的抑制剂应该有较好的选择毒性。由于大多数抗病毒药物的主要机制都是抑制病毒聚合酶，所以很多制药厂在NS5B RdRp抑制剂的研究上投入了大量的精力，现有的病毒聚合酶抑制剂按机制大概可分为2类：（1）核苷（底物）类似物，此类NS5B RdRp抑制剂以右旋RBV（D-ribavirin）为代表，需强调的是，右旋RBV的单一疗法不能减少病毒滴度。最近发现了一类新的可口服而且能对所有亚型的HCV都有作用的抑制剂，其中β-D-2"-甲基-呋喃核糖-鸟嘌呤可在体外细胞模型中被磷酸化，并且灵长类动物口服有效；（2）非核苷类抑制剂（NNI），最近专利报道了几种有望成为临床前和临床研究对象的NS5B RdRp NNI，它们的代表是苯并咪唑和苯并噻二嗪的衍生物。苯并噻二嗪类抑制剂已在HCV复制子的细胞模型中进行了较彻底的研究，毫摩尔级可在细胞模型中有效抑制HCV，且无明显的细胞毒性。JTK-003 （Akros Pharma Inc）是一种口服有效的苯并咪唑型抑制剂，研究证明，它有很好的剂量耐受性，目前正处于Ⅰ期临床研究，用于治疗对干扰素疗法不敏感的患者[10] 。

3.1.3NS3-NS4A丝氨酸蛋白酶抑制剂NS3-NS4A丝氨酸蛋白酶是研究得比较彻底的一种酶。NS3和糜蛋白酶相似，由NS3的N末端180个残基构成。它的X-射线衍射晶体结构已建立。NS3的正常活性需要NS4A和一个结构性的锌离子参与。NS3-NS4A蛋白酶易被代表其裂解位点的五肽或六肽产物抑制，这是发展其多肽类抑制剂的分子基础。迄今，研究的NS3-NS4A抑制剂分为3类：（1）共价型肽类抑制剂此类抑制剂的特点是NS3-NS4A底物的裂解位点的酰胺键被一个亲电基团代替，并可与蛋白酶的活性催化丝氨酸残基形成共价结合。具有此类机制的抑制剂称为过渡态类似物或丝氨酸陷阱抑制剂。迄今报道的此类模拟底物的亲电基团有醛基、硼酸、内酰胺、α-氨基酮和α-酮酸等[11]。虽然此类抑制剂开辟了一个新领域，但由于其活泼的化学反应性，临床应用时很可能受到限制；（2）非共价型肽类抑制剂此类抑制剂基于NS3-NS4A可被其裂解的N端产物反馈抑制的原理，BILN-2061是此类型中一个高效的抑制剂代表，Ⅰ期临床研究证明，它在健康志愿者体内有很好的药动学特性，且无严重的不良反应产生[12]；（3）非肽类抑制剂许多努力用于开发NS3-NS4A非肽类小分子抑制剂，它们的发现主要是通过随机筛选并表现出非竞争性抑制。最近报道，苯并咪唑杂环可与蛋白催化丝氨酸残基及结构锌粒子形成三重结构，二苯并咪唑就是此类机制的依赖锌粒子的高NS3-NS4A抑制剂。国内在此方面的研究也取得了进展，1,4-萘醌是一种很有效的NS3-NS4A蛋白酶抑制剂，可在体外强烈抑制蛋白酶的活性，目前已用作HCV蛋白酶检测方法的标准阳性对照药物[13]。

3.1.4NS3解旋酶/核苷三磷酸酶抑制剂NS3解旋酶/核苷三磷酸酶负责解开病毒复制时的双链中间体，也是药物研究的重要靶点。NS3解旋酶抑制剂包括两类：抑制核苷三磷酸酶NTP结合位点的硫代叠氮化合物和干扰解旋过程的取代嘧啶核苷[14]。VP-50406（Viropharma Inc）就是其中一种，已经完成临床Ⅰ期实验，现由于药动学的原因暂停研究。

3.2作用于基因调控元件的药物

核酶（ribozyme）是20世纪80年代初期发现的具有催化功能的RNA分子，它具有高度专一内切核酸酶的活性，能和特异性RNA互补结合并切割靶mRNA，从而阻断蛋白质合成。第一种抗HCV的核酶Heptazyme被设计用来切割HCV的IRES序列，已证明在体外细胞模型能抑制HCV复制，小型的动物实验提示它经过非胃肠道给药后分布于肝脏，目前已进入Ⅱ期临床试验。

ISIS-14803 硫代磷酸寡聚反义核苷酸（ISIS Pharmaceuticals Inc）是含20个碱基的硫代磷酸寡聚反义核苷酸，它能抑制IRES处病毒的起始复制，目前正处于Ⅰ/Ⅱ期临床实验。

桥接核酸（bridged nucleotide acid）是能显著抑制HCV IRES的桥接核酸（BNA）修饰的反义核苷[15]。对核苷酸的修饰和对磷酸基团的硫代可以确保在其体内不被降解，从而增加这些药物的稳定性和抑制效率。

长22~25 nt的双链RNA（dsRNA）称为小干扰RNA（small intefering RNA，siRNA）。siRNA 和细胞内的靶mRNA序列特异性互补结合，Dicer酶从互补序列的中间切断，清除特定的mRNA。siRNA能参与基因敲除抗肿瘤治疗和抗病毒治疗。siRNA是一种RNA分子，在体内能被RNA酶降解，因此保持siRNA的稳定性成为生产siRNA抗HCV药物的关键。

microRNA是细胞组织固有的一类核苷酸序列，目前的研究表明，它参与介导细胞抗病毒作用。microRNA-122是肝脏高表达的一种小分子RNA，Krutzfeldt等[16]研究发现，抑制小鼠肝脏中的microRNA-122有治疗作用。microRNA-16广泛分布于肝脏及其它脏器，经小鼠尾静脉注入antagomir-16可明显降低肝脏细胞内microRNA-16水平，提示antagomirs进入机体后广泛分布，清除对应的microRNA，这为解决肝炎病毒的多嗜性提供了依据。Catherine等[17]报道，microRNA-122有利于HCV病毒复制，antagomir-122则可抑制病毒在肝细胞内复制。

3.3单克隆抗体药物

HCV上的E2包膜蛋白与CD81和LDL受体结合介导病毒进入细胞，成为研究阻止病毒进入细胞的靶点。XTL-002（XTL biopharmaceuticals）是一种人源性、高亲和力的直接作用于病毒包膜蛋白E2的单克隆抗体，目前已进入临床Ⅰ期研究。研究表明，超过半数接受XTL-002静脉注射的患者病毒滴度明显下降，下降为原来的10%~50%，并且无严重的不良反应[18]。

4天然提取物及中药

天然提取物有很好的抗病毒活性及较轻的不良反应，虽在此领域暂还没有令人满意的药物出现，但一些新动向表明这是一个很有希望的途径。

4.1金丝桃苷

金丝桃苷（hypericin）是从金丝桃中提取的活性成分，是一种芳香族多环具有光敏感性的蒽酮类物质，在动物体外和体内模型中，无毒性低剂量的金丝桃苷可以抑制多种病毒的活性，如艾滋病病毒（HIV）、甲型流感、细胞巨化病毒（CMV），1、2 型单纯性疱疹病毒（HSV-1、HSV-2） 、EB 病毒（Epstein-Barr）等。以色列科学家发现它在体外有中和HCV病毒的能力，但Ⅰ期临床试验未显示明显的抗HCV作用，且伴有光敏感等不良反应。

4.2中药

1989年将肠道外传播的非甲非乙型肝炎的其中一类正式称为丙型肝炎之前，中医对丙型肝炎尚无明确论述。近10年来由于抗-HCV以及HCV、RNA等检查的开展，中医对丙型肝炎的研究已有报道。据报道，复方清肝冲剂等药物能明显减轻慢性丙型肝炎组织炎症，并能减轻或逆转肝纤维化[19]，周珉等研制的丙肝宁冲剂治疗慢性丙型肝炎140例，总有效率为70%[20]。

目前西医治疗丙型肝炎，除一般护肝、对症治疗外，倾向于首选干扰素。近来有学者用中药配合干扰素治疗丙肝取得了较好的疗效。邓铁涛研制的中药舒肝胶囊与干扰素联合治疗慢性丙型肝炎疗效高于单用组。舌下含化肝灵素片（干扰素） 400 U/d，同时以生黄芪、白花蛇舌草、银花、连翘、虎杖、苦参、茵陈、枸杞、甘草、女贞子、五味子、柴胡随症加减，治疗丙肝46例并以肝灵素片治疗30例为对照。结果表明，治疗组的疗效比对照组显著（P < 0.01）。

3展望

丙型肝炎的治疗史从20世纪90年代初期至今，经历了干扰素单一治疗6个月，干扰素单一治疗12个月，干扰素加RBV治疗12个月，复合干扰素加RBV及长效干扰素加RBV治疗12个月等阶段，SVR从10%左右逐渐提高到50%以上，取得了进步。但尚有约50%的患者还在等待更有效的治疗药物与治疗方法出现。基于丙型肝炎病毒IRES基因、NS3蛋白酶、NS3解旋酶及NS5B区RNA聚合酶等的反义核酸、核酶等基因治疗研究已取得进展，希望能开发出用于临床的药物。目前，国内研制抗肝炎病毒药物也非常活跃，尤其是开发传统的草药中。相信在不久的将来，将有抗丙型肝炎病毒的新药上市。

参考文献

[1]Wasley A, Alter M J. Epidemiology of hepatitis C geographic differences and temporal trends [J]. Semin Liver Dis, 2000, 20(1): 1-16.

[2]佘为民，胡德昌，袁和俊. 输血后HCV感染的前瞻性研究[J]. 中国临床医学，2002，9（2）：114-115.

[3]Fried M W, Hadziyannis S J. Treatment ofchronic hepatitis C infection with peginterferons plus ribavirin [J]. Semin Liver Dis, 2004, 24(suppl 2): 47-54.

[4]魏来. 聚乙二醇化干扰素及在丙型肝炎治疗中的应用[J]. 世界华人消化杂志，2001，9（11）：1296-1299．

[5]Lindsay K L, Trepo C, Heintges T, et al. A randomized, double-blind trial comparing pegylated interferon alfa-2b to interferon alfa-2b as initial treatment for chronic hepatitis C [J]. Hepatology, 2001, 34(2): 395-403.

[6]Pockros P J. Developments in treatment of chronic hepatitis C [J]. Exp Opin Invest Drugs, 2002, 11(4): 515-528.

[7]Watson J. Prospects for hepatitis C virus therapeutics: levovirin and viramidine as improved derivatives of ribavirin [J]. Curr Opin Invest Drugst, 2002, 3(5): 680-683.

[8]Cozzolongo R, Cuppone R, Manghisi O G. The treatment of chronic hepatitis C not responding to interferon [J]. Curr Pharm Des, 2002, 8 (11): 967-969.

[9]Zilly M, Lingenauber C, Desch S, et al. Triple antiviral therapy for chronic hepatitis C with interferon-alpha, ribavirin and amantadine in noesponders to interferon-alpha and ribavirin [J]. Eur J Med Res, 2002, 7 (4): 149-154.

[10] McHutchison J G, Patel K. Future therapy of hepatitis C [J]. Hepatology, 2002, 36 (5 Suppl 1): 245-252.

[11] Fischmann T O, Weber P C. Peptidic inhibitors of the hepatitis C virus serine protease within nonstructural protein [J]. Curr Pharm Des, 2002, 8 (28): 2533-2540.

[12] Narjes H, Yong C L, Steinmann G, et al. Tolerability and pharmaco kinetics of BILN 2061, a novel HCV serine protease inhibitor, after oral single doses of 5 to 2 400 mg in healthy male subjects [J]. Hepatology, 2002, 36 (Suppl4, Pt 2): 800-805.

[13] 陈湘红，陈鸿珊，郭巨涛，等. 酶联免疫吸附试验检测HCV NS3-4A蛋白酶活性[J]. 中国医学科学院学报，2000，22（3）：300-302.

[14] Myles D C. Recent advances in the discovery of small molecule therapies for HCV [J]. Curr Opin Drug Discov Dev, 2001, 4(4): 411-416.

[15] Imanishi T, Obika S. Down-regulation of a gene-expression by an antisense BNA oligonucleotide [J]. Nippon Yakurigaku Zasshi (Jpn), 2002, 120(2): 85-90.

[16] Krutzfeldt J, Rajewsky N , Braich R, et al. Silencing of microRNAs in vivo with‘antagomirs’[J]. Nature, 2005, 438(7086): 685-689.

[17] Catherine L J, MinKyung Y, Alissa M L et al. Modulation of hepatitis C virus RNA abundance by a liver-specific microRNA [J]. Science, 2005, 309(6): 1577-1581.

[18] Ilan E, Arazi J, Nussbaum O, et al. The hepatitis C virus (HCV)Trimera mouse: a model for evaluation of agents against HCV [J]. J Infect Dis, 2002, 185(11): 153-161.

[19] 王灵台，任进余，王泰龄，等. 复方清肝冲剂治疗丙型肝炎的病理学研究[J]. 中华肝脏病杂志，2000，8（2）：91-93.

[20] 周珉，薛博瑜，李春婷，等. 丙肝宁冲剂治疗慢性丙型肝炎的临床研究[J]. 南京中医大学学报（自然科学版），2001，17（5）：283-286.

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