聚焦“超级细菌”,关注抗生素滥用

近期，包括德国在内欧洲一共有13个国家出现了肠出血性大肠杆菌感染的病例。在我国民生的健康安全问题频频亮起红灯的非常时期，这一新闻无疑又引起了公众的广泛关注。到底何为超级细菌？

“超级细菌”在英文中被称为“superbugs”，不论是在中国还是国外，它都不是一个严谨的学术用词。在医学上，“超级细菌”泛指那些耐药性极强的细菌。如果我们追溯现代医学发展的源流，就会发现“超级细菌”并不是我们近期的首创，耐药性也不是一个全新的问题。早在1941年青霉素投入临床应用，1942年就发现了“超级细菌”的一种——耐药性葡萄球菌。时至今日，葡萄球菌的适应性仍然很强。而在我们的身边，“超级细菌”家族比比皆是，比如肠球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯氏菌、鲍曼不动杆菌、绿脓杆菌，这些细菌都具有超强耐药性。

上世纪40年代，青霉素作为第一种应用于临床的抗生素，成功解决了临床上金葡菌感染这一难题。随后问世的大环内酯类、氨基苷类抗生素，又使肺炎、肺结核的死亡率降低了80％，当时曾有人断言：人类战胜细菌的时代已经到来。但是，事实并不像人们想象的那样美好，许多抗生素在应用多年后出现了不同程度的药效减低，天然青霉素在控制金葡菌感染方面几乎已失去了药用价值。医学家在研究这一现象后惊讶地发现，细菌在和抗生素接触多次后，已进化出一整套有效的耐药机制，耐药菌这个暗藏的“敌人”正在逐渐强大起来。为此，我们有必要对细菌耐药问题进行一下全面的探究。

为此中国科协第六期“科学家与媒体面对面”活动将邀请来自中国疾病预防控制中心传染病预防控制所、军事医学科学院微生物流行病研究所、中国科学院北京基因组研究所的专家围绕“认识超级细菌——从德国肠出血性大肠杆菌到耐药性超级细菌”相关问题展开深入探讨。

专家简介：

（1）徐建国： 中国疾病预防控制中心传染病预防控制所所长，传染病预防控制国家重点实验室主任，研究员。中国微生物学会副理事长，中国人兽共患病病原学专业委员会主任委员，中华医学会常务理事，中华预防医学会常务理事，世界产生志贺毒素大肠杆菌会议学术委员会委员。1996年获国家杰出青年科学基金，2001年获何梁何利奖。关于大肠杆菌 O157:H7 的研究，1997 年获得国家科技进步二等奖。先后主持完成我国多起重大细菌性传染病疫情的病原学诊断和分析。在Lancet，JAMA，Nature等杂志发表了研究论文。倡导建立的PulseNet China(中国病原菌分子分型网络)是应对细菌性传染病的有力武器，特别是食源性病原菌，如肠出血性大肠杆菌。

（2） 杨瑞馥：军事医学科学院微生物流行病研究所研究员。国家杰出青年科学基金获得者，973项目首席科学家。中国微生物学会常务理事，中国微生物学会分析微生物学专业委员会 主任委员，国家卫生部疾病防控专家委员会委员；国家卫生部突发事件卫生应急专家咨询委员会委员；国家卫生部食品安全委员会委员。主要研究工作：鼠疫菌基因组学、进化与致病机制，微生物法医学基础数据库和微生物检验鉴定新技术。近5年来，在Nature Genetics等杂志发表学术SCI论文90余篇，主编专著6部。

（3）于军 ： 中国科学院北京基因组研究所副所长、研究员，全球知名基因组学与生物信息学专家。先后参与并主持了国际人类基因组计划和超级杂交水稻基因组计划等重大基因组科学研究项目。迄今已在国内外主要科学杂志发表科学论文逾两百篇。目前担任国家科技部重大科学计划哺乳动物疾病模型研究首席科学家。

徐建国所长就“超级细菌与抗生素滥用”问题与媒体进行了交流。

徐建国说，细菌是个单细胞生物，非常小，必须用显微镜才能看得见。实际上大多数细菌是好细菌，我们如果离开了细菌也没法生活。

超级细菌的名词，首先是媒体名词，然后才是学术名词。什么是超级细菌？细菌有致病性、传染性、致死性、耐药性、传播性。超级细菌为何会引起恐慌？因为无药可治，病死率高、全球传播、引起流行。

超级细菌给我们什么启示呢？首先，细菌耐药性问题空前严峻，我们要高度重视关注抗生素滥用的问题，要高度重视控制医院感染，因为医院里面感染很多是滥用抗生素造成的。

第二，质粒、噬菌体的活动可产生新的病原体。我们和病原体的斗争是长期的，人离开细菌会没法生活，如果把细菌全部杀死，在无菌的环境里给人很好的营养，人也不会活很长时间。我们现在应该开展一些新的研究来应对未来的挑战。我的汇报就到这儿，下面请杨瑞馥发言。

当有记者问道“超级细菌”是不是没有抗生素能够奈何的了它时，徐建国说，抗生素有很多种类，世界上没有一种基因对所有抗生素耐用，抗生素有不同的种类，耐药的机理也不一样。说无药可医，我觉得这是不对的，实际上它是有药可医的，只不过药的选择性比较小。

徐建国说，目前耐药性的问题很严重，首先，超级耐药细菌怎么来的，这涉及到细菌的抗药性來源性问题，一种观点认为与抗生素的使用有关系，一种观点认为和抗生素没关系。这是两种学术观点，争论了很长时间，但是不管怎么样，耐药菌的出现、传播和扩散肯定和滥用抗生素有关系，这个事情是不容忽视的。抗生素的使用和耐药性是一个社会的问题。

杨瑞馥研究员详细介绍了德国肠出血性大肠杆菌疫情及预防情况。他说，我们绝大部分细菌都是好细菌，大肠杆菌也是这样的，99.999%的细菌都是好细菌，不致病。但就一点点可以致病，它是一个很短的杆菌，直径0.5个微米，长度在1-3微米，它周身有鞭毛，能够帮助大肠杆菌运动。O104：H4是菌体抗原，根据这两个抗原，可以把大肠杆菌分成百多个形，其中只有16个形是对人致病的。这次德国爆发的大肠杆菌，一个是肠出血性大肠杆菌，一个是肠积聚性大肠杆菌。这次发病的一个重要临床特征是成人居多，女性居多。

这次细菌的基因已经全部解析了，德国的大肠杆菌其实是在肠积聚性的基础上，获得了肠出血性大肠杆菌的噬菌体序列，这个噬菌体系列带有一个毒素基因，我们叫志贺毒素基因，志贺毒素II能够引起肾功能衰竭，它表现为急性肾衰。通过这个基因组解析，还发现这次的细菌带有大量的抗性基因，即各种抗生素基因，也就是超级耐药细菌。

于军研究员说，地球上细菌非常多，地球上有92%到94%的细菌在土表，我们身体里都有。它们大部分对我们没有害处。从基因测定的角度来看，我们对这些细菌的了解，其实才刚刚开始。

在谈到抗生素的问题时，于军研究员说，过去我们几代抗生素的研发遵从的是一致性原则，总想生产一个抗生素，把所有的细菌都杀掉。现在当我们能够认识每个细菌的DNA的时候，策略已经发生了改变，我们下一代抗生素要使它能够找到某一种细菌特有的一个药靶，这个药靶可能是一个蛋白质，设计一个特殊的抗生素，这个抗生素可能是一个新的化合物，来杀掉这个细菌本身。这种策略是未来抗生素研究很重要的策略。

在这次“科学家与媒体面对面”活动上，三位专家和媒体都关注到同一个问题，那就是抗生素的滥用问题。世界卫生组织建议，抗生素在医院的使用率不超过30%，而我国的使用率却达70%左右。据统计，目前全国使用量、销售量排在前10位的药品中，抗菌药物名列前茅。抗生素滥用成为一个重大公共卫生问题，成为威胁公众健康的生存之患。

卫生部专家解释，“超级细菌”全名为超级耐药细菌。抗菌药物通过杀灭细菌发挥治疗感染的作用，细菌作为一类广泛存在的生物体，可以通过多种形式获得对抗菌药物的抵抗作用，逃避被杀灭的危险，这种抵抗作用被称为“细菌耐药”，获得耐药能力的细菌就被称为“耐药细菌”。细菌的耐药能力在矛盾斗争中不断强化，细菌逐步从单一耐药到多重耐药甚至泛耐药，最终对临床各种抗菌药物都变得耐药，遂被称为“超级细菌”。也就是说，一旦感染“超级细菌”，能用于治疗的药物非常少，绝对有效的甚至没有。

细菌的抗药性是细菌进化选择的结果，抗生素的滥用加剧了细菌耐药性的产生。抗生素滥用主要有两种形式：一是在人类疾病治疗过程中滥用抗生素；另一个是动物饲料添加抗生素的问题。有统计数据表明，世界上抗生素总产量的一半左右用于人类临床治疗，另一半则用在了畜牧养殖业。

中国是抗生素使用大国，也是抗生素生产大国，年产抗生素原料大约21万吨，出口3万吨，其余18万吨留给自己用（包括医疗与农业使用），人均年消费量138克左右（美国仅13克）。据统计，每年因抗生素滥用导致医疗费用增长800亿元，仅超前使用第三代头孢菌素，全中国一年就多花费7亿多元人民币。

目前，尽管德国等欧洲部分国家出现的肠出血性大肠杆菌感染的疫情并没有危及我国，但其背后所折射出的抗生素滥用问题，却值得引起我们足够的重视，因为我国也是世界上滥用抗生素情况最严重的国家之一。

名词解释

超级细菌： 包括超级致病菌、超级耐药性细菌。超级致病菌的毒力增强，能够引起更多的人死亡和更大范围的传播。超级耐药菌的可怕之处是，抗生素药物对它不起作用，严重时人们几乎无药可用。2010年，英国媒体惊呼：南亚发现新型超级病菌NDM-1，抗药性极强，且蔓延至多个国家。

抗生素滥用： 滥用抗生素指随意使用抗生素的一种现象。具体表现有以下几种：1、不用对的，只用贵的；2、需要时用，不需要时也用；3、超时或超量使用等。滥用抗生素的结果是细菌对被滥用的抗生素产生耐药性，必须使用其他抗生素治疗才能控制疾病，如此恶性循环，最后会导致超级耐药菌的产生。

德国产志贺毒素大肠杆菌O104：H4 肠出血性大肠杆菌（Enterohemorrhage E．Coli，EHEC）是致泻性大肠杆菌的一类， 包括40多个血清型，如O157、O26、O111等， 最常见的血清型是大肠杆菌O157∶H7，因能引起人类的出血性肠炎而得名。过去，大肠杆菌O157∶H7是一种罕见的血清型。 1982年第一次在美国引起暴发。德国和中国科学家的联合研究初步显示，德国大肠杆菌O104：H4，可能是肠积聚性粘附大肠杆菌获得了一个编码志贺毒素2的噬菌体。因此，德国科学家最近发表的论文，已经把德国大肠杆菌O104：H4,称为产志贺毒素大肠杆菌O104：H4。 因为，它不具备肠出血性大肠杆菌（EHEC）的溶血素基因。

小常识

抗生素杀菌作用主要有4种机制

抑制细菌细胞壁的合成：抑制细胞壁的合成会导致细菌细胞破裂死亡，以这种方式作用的抗菌药物包括青霉素类和头孢菌素类，哺乳动物的细胞没有细胞壁，不受这些药物的影响。

与细胞膜相互作用：一些抗菌素与细胞的细胞膜相互作用而影响膜的渗透性，这对细胞具有致命的作用。以这种方式作用的抗生素有多粘菌素和短杆菌素。

干扰蛋白质的合成：干扰蛋白质的合成意味着细胞存活所必需的酶不能被合成。干扰蛋白质合成的抗生素包括福霉素（放线菌素）类、氨基糖苷类、四环素类和氯霉素。

抑制核酸的转录和复制：抑制核酸的功能阻止了细胞分裂和/或所需酶的合成。以这种方式作用的抗生素包括萘啶酸和二氯基吖啶。

临床应用抗生素时必须考虑以下几个基本原则：

1.严格掌握适应证凡属可用可不用的尽量不用，而且除考虑抗生素的抗菌作用的针对性外，还必须掌握药物的不良反应和体内过程与疗效的关系。

2.发热原因不明者不宜采用抗生素，除病情危重且高度怀疑为细菌感染者外，发热原因不明者不宜用抗生素，因抗生素用后常使致病微生物不易检出，且使临床表现不典型，影响临床确诊，延误治疗。

3.病毒性或估计为病毒性感染的疾病不用抗生素，抗生素对各种病毒性感染并无疗效，对麻疹、腮腺炎、伤风、流感等患者给予抗生素治疗是无害无益的。咽峡炎、上呼吸道感染者90%以上由病毒所引起，因此除能肯定为细菌感染者外，一般不采用抗生素。

4.皮肤、粘膜局部尽量避免使用。应用抗生素后易发生过敏反应且易导致耐药菌的产生。因此，除主要供局部用的抗生素如新霉素、桿菌肽外，其它抗生素特别是青霉素G的局部应用尽量避免。在眼粘膜及皮肤烧伤时应用抗生素要选择适合的时期和合适的剂量。

抗生素-药物分类

抗生素指由细菌、霉菌或其它微生物在生活过程中所产生的具有抗病原体或其它活性的一类物质。自1940年以来，青霉素应用于临床，现抗生素的种类已达几千种。在临床上常用的亦有几百种。其主要是从微生物的培养液中提取的或者用合成、半合成方法制造。其分类有以下几种：

1.β-内酰胺类青霉素类和头孢菌素类的分子结构中含有β-内酰胺环。近年来又有较大发展，如硫酶素类(thienamycins)、单内酰环类(monobactams)，β-内酰酶抑制剂(β-lactamadeinhibitors)、甲氧青霉素类(methoxypeniciuins)

等。

2.氨基糖甙类包括链霉素、庆大霉素、卡那霉素、妥布霉素、丁胺卡那霉素、新霉素、核糖霉素、小诺霉素、阿斯霉素等。

3.四环素类包括四环素、土霉素、金霉素及强力霉素等。

4.氯霉素类包括氯霉素、甲砜霉素等。

5.大环内脂类临床常用的有红霉素、白霉素、无味红霉素、乙酰螺旋霉素、麦迪霉素、交沙霉素等。

6.作用于G+细菌的其它抗生素，如林可霉素、氯林可霉素、万古霉素、杆菌肽等。

7.作用于G菌的其它抗生素，如多粘菌素、磷霉素、卷霉素、环丝氨酸、利福平等。

8.抗真菌抗生素如灰黄霉素。

9.抗肿瘤抗生素如丝裂霉素、放线菌素D、博莱霉素、阿霉素等。

10.具有免疫抑制作用的抗生素如环孢霉素。

使用抗生素“三不政策”

1.不自行购买。抗生素是处方药，不要自己当医师，有病一定要去看病!

2.不主动要求。抗生素是用来对付细菌的，所以要在确定细菌感染时才有疗效，这就需要专业的评估。如果是感冒就医，有90%的感冒都不是细菌感染，而且抗生素并不能加速复原，不必主动向医师要求开抗生素。

3.不随便停药。抗生素治疗针对不同的细菌及目的，有一定的疗程，一旦需要使用抗生素来治疗，就要乖乖地按时服药，直到药物吃完为止，以维持药物在身体里的足够浓度，以免制造出抗药性细菌而让它伺机而起。

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