注射用无菌粉末质量控制要点

【摘 要】注射用无菌粉末系用无菌操作法将经过无菌精制的药物分（灌）装于无菌容器中，临用前再用灭菌的注射用溶媒溶解或混悬而制成的剂型。本文对注射用无菌粉末质量控制要点进行综述。

【关键词】注射用无菌粉末；质量；控制

注射用无菌粉末系用无菌操作法将经过无菌精制的药物分（灌）装于无菌容器中，临用前再用灭菌的注射用溶媒溶解或混悬而制成的剂型[1-5]。凡是在水溶液中不稳定的药物，如青霉素G、先锋霉素类及一些医用酶制剂及血浆等生物制剂，均需制成注射用无菌粉末。冷冻干燥是将需要干燥的药物溶液预先冻结成固体，然后在低温低压条件下，从冻结状态不经过液态而直接升华除去水分的一种干燥方法[6-8]。冷冻干燥具有产品剂量准确，外观优良；含水量低，不易氧化，有利于产品长期贮存；避免药品因高热而分解变质；加水后迅速溶解恢复药液原有的特性；污染机会相对减少等优点[9-11]。

1.冻干产品生产工艺一般步骤

将药品和赋形剂溶解于适当的溶剂中，将药液通过一个0.22um 的除菌过滤器进行除菌后灌装到各个已灭菌的容器中，在无菌条件下进行半压塞并转移至冻干箱内。再将半加塞后的容器置于冻干箱内进行预冷冻，预冷冻后箱体抽真空并将冷冻搁板升温，通过升华除去水分，最后全压塞密封。

2.原辅料的选择和用量

在冻干过程中绝大多数药物需加入适当的填充剂、稳定剂等辅料，只有少数药物可直接冻干[12-14]。辅料的性质及所含的杂质对成品制剂的含水量、药物贮存时的稳定性均能造成影响甚至引起药效降低甚至失活。因此在冻干前需要以制剂的成型性、稳定性、溶出度及生物利用度等方面为参数对原辅料进行考察，确定合适的辅料种类及配比。成品制剂外观和稳定性还受原辅料浓度和固体含量的影响，所以需要对辅料浓度和固体含量进行考察。浓度太高或太低均对冻干不利。冻干产品的浓度一般应控制在4%～25%之间。

3.测定产品共熔点

溶液的共晶点较为重要，它是制定冻干工艺的主要依据。新产品冻干时，先应测出其低共熔点，以保证冷冻干燥的顺利进行。低共熔点是在水溶液冷却过程中，冰和溶质同时析出结晶混合物（低共溶混合物）时的温度。测定低共熔点的方法有热分析法和电阻法，热分析法通过绘制冷却曲线就可求出。预冻时，产品必须冷冻到共晶点以下的温度；而升华时，产品又不能超过共晶点温度，实际产品温度应控制比共晶点低几度，以保证在冻干过程中不致于产生熔化现象。

4.生产工艺

4.1预冻

药物冻干前需先对药品进行预冻，之后在真空状态下进行干燥。预冻温度应低于产品共熔点10～20℃。如果预冻温度过高，产品冻结不实，会出现喷瓶现象。预冻方法有速冻法和慢冻法，速冻法就是在产品进箱之前，先把冻干箱温度降到-45℃以下，再将制品装入箱内，这样急速冷冻，形成细微冰晶，制得产品疏松易溶。慢冻法形成结晶粗，但有利于提高冻干效率。

4.2升华干燥

在整个冻干的过程中，如果对升华干燥控制不好，就可直接影响制品的外观和质量。升华干燥法有两种，一种是一次升华法，另一种是反复预冻升华法。一次升华法：此种升华法适用于共熔点-10℃～-20℃的制品，先将处理好的制品溶液在干燥箱内预冻至低共熔点以下10～20℃，同时将冷凝器温度下降至-45℃以下，启动真空泵，通过搁置板下的加热系统缓缓加温，温度逐渐升高至约-20℃，药液中的水分就可升华，最后可基本除尽，然后转入再干燥阶段。如果升华供热过快，局部过热，部分制品熔化为液体，在高真空条件下，少量液体从已干燥的固体界面下喷出而形成喷瓶。反复冷冻升华法适用于某些熔点较低，可速冻到-45℃左右，然后将制品升温如此反复处理，使制品晶体结构改变，此方法适合处理一些难于冻干的产品。

4.3解析干燥

经过升华干燥之后，制品中还有少部分水仍残留在制品中，需要进一步解析干燥。该阶段的评价主要表现在对温度、压强及干燥时间的调控方面。产品允许的最高温度根据制品性质确定，如0℃、25℃等。干燥过程中热量供给不足、真空度不够、冷凝器温度偏高均可造成含水量偏高。

4.4冻干操作的要点

在冷冻过程中，为了确保将蒸汽从产品中去除，药品层不宜高于2cm。冻干的理想温度范围为-20℃至-40℃。由于大多数药品都要求含有较低的残留水分，因此为了确保较低的残留水分，冷凝器的终点温度必须低。在生产中，应密切关注搁板温度、品温、冷凝器温度、真空度等的变化，确保其符合相关要求。冻干过程应按照产品的冻干工艺曲线进行冻干，各关键控制点的数据应与冻干工艺曲线接近。产品的灌装、半加塞，冻干过程中制品处于未完全密封状态下的转运，直接接触药品的包装材料、器具灭菌后的装配、存放以及处于未完全密封状态下的转运。

5.贮藏

制剂贮藏时的稳定性问题通常是评价制剂好坏的重要指标，为保证制剂的贮藏稳定性，应从制剂的含水率、贮藏温度和相对湿度、贮藏形式等方面加以控制。贮藏温度高，制品将出现塌陷，表面皱缩。注射用无菌粉末越干燥，越易长期保存。为防止制剂回潮、染菌或变质，须对制品抽真空或通人氮气，然后进行封口或加塞保存。

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