基因的研究发展

摘要：随着生命科学的发展，人们对基因的认识越来越深入，“基因”一词经过一个世纪的演变，已经可以从分子水平上进行更精准的解释。基因概念历史渊源的研究不仅可以从本质上揭示生命现象的奥秘，也可以促进商业和计算机等具有“生命”现象的领域的发展。这里综述了基因概念的发展历程，介绍了应用量子化学工具研究核酸的方法，分析了量子化学方法在遗传学领域的应用前景。

关键词：基因 基因概念 历史渊源

中图分类号：Q3文献标识码：A文章编号：1672-3791（2012）08（b）-0234-03

遗传学是研究生物起源，基因和基因组结构、功能及其演变规律的学科，而基因的研究对促进遗传学发展具有重要意义。自20世纪开始以来，基因的发展经历了理论水平、细胞水平的遗传学阶段和分子水平上的遗传学阶段，在前人大量实验的基础上，人们对基因的认识不断深入，特别是随着人类基因组计划和“DNA元件百科全书”计划（Encyclopedia of DNA Elements， ENCODE）的完成，人们对基因的认识又有了新的变化，并将遗传学中基因的概念和理论应用到了计算机、商业和信息技术等领域。

如今的21世纪，随着学科交叉研究的发展，一些科学研究者开始利用物理化学工具来研究核酸结构，从分子水平上阐述遗传现象背后的化学本质。本文结合大量文献综述了基因的发展历程以及现阶段物理化学方法在遗传学研究中的应用，并展望了量子化学理论在遗传学领域的应用前景。

1 基因概念的历史渊源

19世纪，由于农业生产发展的需要，人们开始重视动植物的遗传变异现象并对这些现象进行了系统研究，这为基因概念的产生创造了条件。1868年，Darwin C.受Hippocrates和Anaxagoras的生源说影响提出了泛生论的假说，认为生物体的细胞能产生自我繁殖的微粒，这些微粒可以汇聚于生殖细胞并决定后代的遗传性状，这种观点缺乏实验论证，不过它充分肯定了生物体内部存在特殊的物质负责遗传性状的传递。之后，Weismann A.又在前人基础上提出了种质论（Germpiasm），认为种质是生物体的遗传物质，它可能作为遗传单位存在于染色体上，这对基因概念的形成奠定了理论基础[1]。

2 基因的研究发展

2.1 基因概念的提出

在前人的遗传学理论研究基础上，Mendel G.J.第一个对遗传现象做了系统的实验研究。通过豌豆杂交实验，他认为生物性状是由“遗传因子”来控制的，这些遗传现象符合分离定律和自由组合定律。之后，Devries H、Correns C.和Tschermak E.分别证实了孟德尔的实验结果，到1909年，丹麦的Johannsen W.L.首次用“基因”一词表示遗传因子。不过，当时的遗传因子没有涉及到基因的具体物质概念，只是一个经过统计学分析的理论概念。

2.2 基因学说的创立

Mendel的遗传因子学说是宏观水平上的发现，其所提出的遗传因子到底是否存在于细胞中需要进行细胞水平上的研究。随着当时工业生产的发展，用以研究生物学实验的仪器设备有了极大的改进。20世纪初，Boveri T.[2]和Sutton W.S.[3]各自在研究减数分裂时，发现遗传因子的行为与染色体行为呈平行关系，提出了基因就在染色体上的假说。然后，1910年，Morgan T. H.等[4]用果蝇作材料，进行了一系列杂交实验，发现了伴性遗传现象和基因连锁互换定律，直接证实了基因在染色体上，建立了染色体遗传理论。1926年，Morgan T.H.正式提出了基因学说，即“三位一体”的基因概念，基因首先是决定性状的功能单位，能控制蛋白质的表达，决定一定的表型效应；其次是一个突变单位，可以发生在等位基因之间，表现出变异类型；最后它是一个重组单位，只发生在基因之间，可以产生与亲本不同的基因型[5]。这把染色体和基因联系了起来，说明了基因具有物质性，不过，Morgan在其著作中并没有涉及基因的本质是什么以及基因的功能是如何发挥等问题。

2.3 基因化学本质的研究

对于基因的化学本质和功能等问题，早在1909年，英国Garrod A.E.就提出过基因产生酶的观点。之后，1941年斯坦福大学Beadle G.和Tatum E.[6]在研究真菌过程中，提出了“一个基因一个酶”的假说，认为一个基因控制一个酶的合成，基因通过酶控制生物的代谢途径，这从生物化学角度阐述了基因的功能，不过这种基因的概念仍然没有揭示基因的化学本质，只是解释了基因发挥功能的途径。到1944，Avery等通过肺炎双球菌转化实验证明了遗传物质的化学本质是DNA，然后，1956年，美国的Fraenkel又通过烟草花叶病毒实验证明了RNA也可以作为遗传物质进行传递[7]。

2.4 基因功能的研究

1953年，Watson J.D.和Crick F.H.C.[8]提出了DNA的双螺旋结构，人们开始从分子水平上认识基因的本质，即基因是DNA分子中含有特定遗传信息的一段核苷酸序列，是遗传物质的最小功能单位[9]，从此以后，人们对基因功能的认识开始有了深入的了解。1955年，Benzer S.[10]通过T4噬菌体感染大肠杆菌的互补实验提出了顺反子学说，认为基因就是顺反子，即一个遗传功能单位，一个顺反子决定一条多肽链，它并不是一个突变单位和交换单位。一个顺反子可以包含一系列突变子，突变子是DNA中构成的一个或若干个核苷酸，由于基因内的各个突变子之间有一定距离，所以突变子彼此之间能发生重组，重组频率与突变子之间的距离成正比[11]。

20世纪60年代之前，人们已经认识到基因是有着精细结构的DNA分子，其结构可以继续分割，不过，当时对于基因功能表达及其具体作用等问题的研究依然局限于传统的“一个基因一个酶”的学说。1961年，法国遗传学家Jacob F.和Monod J.L.[12]根据对大肠杆菌的试验，提出了大肠杆菌操纵子模型，认为DNA的不同区域存在一个调节基因和一个操纵子，操纵子模型包括若干结构基因、操纵基因和启动基因。这一模型进一步说明了基因是可分的，通过基因间的密切协作，细胞才能表现出独特的功能[13]。此后，随着DNA重组技术和DNA测序技术的发展，人们对基因的研究更加深入，发现了许多基因的其他功能和特点，极大地完善了人们对生物体各种遗传现象的认识。

2.5 基因概念的新发展

20世纪70年代以后，随着分子生物学技术的飞速发展，人们对基因的结构和功能上的特征有了更多的认识，其中比较重要的发现有假基因、重叠基因、跳跃基因、断裂基因、反转录基因、印记基因等。结合基因的这些新发现，现今人们认识基因有以下几种特点[5]：（1）基因不都是离散的，因为有重叠基因；（2）基因不一定是连续的，如断裂基因；（3）基因可以移动，其位置可以改变，如跳跃基因；（4）基因不是全能的结构单位，有很多顺式作用元件影响转录或剪接；（5）基因也不是简单的功能单位，因为基因可以通过顺式或反式剪接，产生多种蛋白质。那么，到底应该怎样给一个基因准确定义呢？近年来，有很多人对此提出了看法。

Gerstein等[14]提出，基因的定义应该和原来的定义有兼容，建立在已有的生物术语基础之上。他们认为，基因是基因组序列的联合体，这些序列可以编码具有潜在重叠功能的产品（蛋白质或RNA），基因与其调节序列是多对多关系。在此基础上，Pesole[15]则认为基因是一个离散的基因组区域，其转录可以被一个或多个启动子和远端调节成分调控，并含有合成功能蛋白质或非编码RNA的信息。基因在最终功能产物上有共同性质，这个定义主要针对真核生物基因组，强调每个基因都分布于基因组的连续区域，基因序列包含5′UTR和3′UTR。此外，还有学者从计算机角度对基因的定义做了描述，他们把基因组比喻为一个生命体的大的操作系统，而基因就是其中的一个子程序。总之，随着当今科技水平的发展，人们通过对DNA、RNA和蛋白质新功能的研究，发现基因并不是以前想得那么简单，其概念、功能和特征是随着一些特殊的生命遗传现象可以改变的。

如阮病毒的发现，朊病毒是一种只有蛋白质而没有核酸的病毒，就之前生物学家对基因的概念而言，朊病毒的复制并非以核酸为模板，而是以蛋白质为模板，这又重现了20世纪遗传物质本质问题的争议，是现阶段基因概念的新挑战。此外，2006年，《自然》杂志在New Feature栏目上刊登了“什么是基因？”一文，这篇文章结合最近的研究成果对基因的概念做了新的诠释，一些研究发现，RNA不是被动的将基因信息传递下去，而是主动地调控细胞的活动，有的RNA链不是传统认为的只由DNA的一条链转录，而是由两条链转录得来，还有一些RNA可以通过某种途径使正常基因沉默，在必要时还会作为模板纠正某些异常基因，跨世代地携带生物体遗传信息[16]。这些研究发现加深了我们对RNA的认识，深化了我们对生物体遗传现象的了解。又20世纪90年代，美籍华人牛满江教授又发现了“外基因”，即一些生物体细胞质中mtRNA能激活一些特定基因，使生物体表达特定的蛋白质，还有，2008年《自然》杂志上报告，美国科学家确认了一种可导致乳腺癌转移的超级基因，这种基因可控制肿瘤细胞中其他基因的表达，它的表达与癌症发生有密切的联系[17]。

总之，随着科学的不断发展，人们对于生物遗传现象的认识越来越深入，基因的概念也随着生物学的发展不断变化和完善。由于其他非生命领域的研究对象显示出了生命力及与生物基因相似的特征，现今，经济领域和计算机领域中又出现了企业基因[18]、产品基因[19]、数据基因[20]等新的定义，基因概念的基本理论已经发展到更多学科中了，对基因本质和特征的研究越来越有必要。

3 量子化学作为研究核酸方法的应用

当前，遗传学的研究已经发展到了分子水平，然而对于生物遗传现象中一些酶、核酸、激素等活性物质的构象、生物活性和其具体作用机制依然存在争议。生物系统研究的最大难题是生物分子的复杂性，常规的实验方法只能得到实验现象的宏观方面解释，而不能从微观方面对实验现象的化学本质做出解释。目前有一些研究者将物理化学方法应用到了生命科学领域，建立了从理论分析到实验优化的方法模式，他们根据实际体系在计算机上进行实验，通过比较模拟结果和实验数据检验理论模型的准确性，并在此基础上模拟生物大分子的结构、性质和反应过程。

随着计算机技术和物理化学理论的发展，以及X射线、NMR等技术的应用，人们可以利用一些物理化学工具在计算机上进行分子模拟，以此来模拟DNA、RNA和蛋白质的结构，预测蛋白质与核酸的功能和性质。而且，随着计算方法的改进，高度变化的核酸体系的精确分子模拟已成为可能，依赖强大的计算机就能模拟一些更复杂的反应，如DNA、RNA和蛋白质的催化及折叠等[21]。

其中应用比较广泛的物理化学工具就是量子化学方法，量子化学方法是应用量子化学基本原理和方法来研究化学体系的结构和化学反应性能的科学，其基本理论主要有价键理论（VB）、分子轨道理论（MO）、密度泛函理论（DFT），基本的计算方法有从头算方法（ab initio）、半经验方法（semi-empirical method）、密度泛函方法（Density Functional Theory）[22]。量子化学的原理和方法在物理化学、药学计算和生命科学领域有广泛的应用，可以很好地分析分子间相互作用的机理，解释实验中一些宏观现象的物理化学本质。如李梅杰[23]利用量子化学方法中的高精度组合从头算方法（ONIOM-G3B3）研究了核酸自由基性质和损伤机理，很好地解释了生命过程中由于自由基和电子转移导致DNA的断链损伤而引起的衰老、癌症、神经紊乱等疾病的发生。又如2002年，Starikov E.B.[24]总结了核酸中量子化学方法的应用，阐述了核酸中电荷转移过程的量子化学描述及其化学机理，并详细地讨论了不同量子化学方法在研究核酸电子构型中的优缺点。此外，于芳[25]运用量子化学工具对胞嘧啶与丙烯酰胺组成的分子体系进行了计算，以此来模拟核酸与蛋白质相互作用的反应过程，分析了DNA与蛋白质的作用形式。

对于利用量子化学方法研究蛋白质的应用，国外在这方面做得比较深入。如纽约州立大学石溪分校Simmerling C.等[26]应用量子化学方法研究了一种小分子量蛋白质，仅有20个色氨酸构成，准确地预测了蛋白质三维结构的折叠过程。又如Berriz和Shakhnovich[27]模拟了小的三螺旋束蛋白的折叠，Daggett和Fersht[28]模拟了小的单结构域蛋白的动力学折叠.还有Akira Shoji等[29]采用密度泛函理论方法优化了右手α-螺旋的PLA（聚L-丙氨酸）分子（如图1所示，即H-Ala18-OH分子），分析了αR-螺旋的PLA形成的机制，获得优化的αR-螺旋H-Ala18-OH构型外侧的1H、13C、15N、17O原子的化学位移与用高分辨率固相NMR检测的相同。

4 展望

近年来，国内外量子化学在分子生物学中的应用日趋广泛，如利用量子化学方法研究纳米微粒促进靶向给药、纯化核酸以及处理废气等技术的发展；应用量子化学方法优化生物活性分子结构，研发新型抗疾病药物；采用分子模拟的量子化学计算方法探究激素与受体以及其他活性分子与核酸的作用机理等等，很大程度上促进了分子生物学和医学的发展。从目前所作的科学研究看，量子化学完全可以作为遗传学工具来研究生物体遗传现象背后的化学本质，其在遗传学的研究中有广阔的应用前景。

参考文献

[1] 光晓元.基因概念的历史渊源及其历史发展[J].安庆师范学院学报，2002，8（4）：95-97.

[2]Boveri T.ber mehrpolige Mitosen als Mittel zur Analyse des Zellkerns[J]. Verh Phys.Med Ges Würzburg，1902， 35：67-90.

[3]Sutton W S.The chromosomes in heredity[J].Bio Bull，1903，4：231-251.

[4]Morgan T H.Sex-limited inheritance in Drosophila[J].Science，1910，32（812）：120-122.

[5]谢兆辉.基因概念的演绎[J].遗传，2010，32（5）：449-454.

[6]Beadle G W，Tatum E L.Genetic control of biochemical reactions in neurospora[J].Proc Natl Acad Sci USA， 1941，27（11）：499-506.

[7]高汝勇.基因概念的发展历程[J].科技风，2009（11）：128-128.

[8]Watson J D，Crick H F C.A structure for deoxyribosenucleic acid[J].Nature，1953：171，737.

[9] 赵亚华.基础分子生物学教程.2版.北京：科学出版社，2007，7：1-10.

[10] Benzer S.Fine structre of a genetic region in bacteriophage[J].Proc Natl Acad Sci USA，1955，41（6）：344-354.

[11] 张勇.基因概念之演变[J].生物学通报，2002，37（10）：52，54.

[12] Jacob F，Monod J.Genetic vegulator ymechanisms in the synthesis of proteins[J].J.Mol.Biol，1961（3）：318.

[13] 刘元，陈国梁，梁凯.基因概念的演变[J].延安大学学报，2005，24（4）：80-83.

[14] Gerstein M B，Bruce C，Rozowsky J S，et al.What is a gene，post-ENCODE？History and updated definition[J].Genome Res，2007，17（6）：669-681.

[15] 施江，辛莉，郭永新，等.现代生物学基因研究进展—— 从遗传因子到超级基因（2）[J].生物学通报，2009，44（4）：4-7.

[16] 唐捷.基因是什么[J].生物化学与生物物理进展，2006，33（7）：607-608.

[17] 欧阳芳平，徐慧，郭爱敏，等.分子模拟方法及其在分子生物学中的应用[J].生物信息学，2005（1）：33-36.

[18] 许晓明，戴建华.企业基因理论的演化及其顺反子系统新模型的构建[J].上海管理科学，2008，30（2）：86-90.

[19] 杨金勇，黄克正，尚勇，等.产品基因研究综述[J].机械设计，2007，24（4）：1-4.

[20] 奚建清，汤德佑，郭玉彬.数据基因：数据的遗传信息载体[J].计算机工程，2006，32（17）：7-9.

[21] Pesole G.What is a gene？An updated operational definition[J].Gene，2008，417（1-2）：1-4.

[22] 赵艳丽，许炎，李遥洁，等.量子化学在金属配合物中的应用进展[J].广东化工，2010，37（9）：75-76.

[23] 李梅杰.核酸自由基性质和损伤机理的量子化学研究[D].合肥：中国科学技术大学化学与材料科学学院，2007.

[24] Starikov E B.Quantum chemistry of nucleic acids：how it could help and when it is necessary[J].Journal of Photochemistry and Photobiology C：Photochemistry Reviews，2002，3：147-164.

[25] 于芳.酰胺类化合物与DNA碱基相互作用的理论研究[M].江苏：江南大学应用化学系，2009.

[26] Simmerling C，Strockbine & Roitberg A E.All-atom structure prediction and folding simulations of a stable protein[J].Journal of the American Chemical Society，2002，124：11258-11259.

[27] Berriz G F，Shakhnovich E I. Characterization of the folding kinetics of three-helix bundle protein via a minimalist Langevin model[J].Journal of Molecular Biology，2001，310：673-685.

[28] Daggett V，Fersht A R.Is there a unifying mechanism for protein folding[J].Trends in Biochemical Sciences，2003， 28：18-25.

[29] Shoji A，Souma H，Ozaki T，et al.Precise structural analysis of α-helical poly（L-alanine）by quantum chemical calculation[J].Journal of Molecular Structure，2008，889：104-111.

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