真核细胞转录机制的阐明者——科恩伯格

摘要 真核生物转录是非常复杂但又非常重要的生物学过程，是分子生物学研究的主要内容之一，罗杰·科恩伯格由于在阐明真核生物转录复合物方面的突出贡献，从而获得了2006年的诺贝尔化学奖。真核生物转录的研究一方面对理解细胞和生命的发育具有重要帮助，此外还有利于疾病的机理研究和治疗。

关键词 真核生物 转录 科恩伯格

生物体以DNA为模板合成RNA的过程称为转录，通过该过程遗传信息从染色体的贮存状态转送至细胞质，从而在功能上衔接DNA和蛋白质这两种生物大分子［1］。而对于真核生物，则转录过程更为复杂，不同组织和细胞通过基因的特异性转录而决定了细胞的分化，如肝脏表达的特异性基因在红细胞则不表达。理解真核生物的转录过程及调节机制对于理解生命的复杂性具有重要的帮助，因此由于在“真核细胞转录分子基础方面的研究”而使美国科学家罗杰·大卫·科恩伯格（Roger David Kornberg）获得了2006年诺贝尔化学奖。

1 前期研究

1947年4月24日，科恩伯格出生于美国密苏里州的圣路易斯，是著名的生物化学家阿瑟·科恩伯格（Arthur Kornberg）最大的儿子，阿瑟由于DNA聚合酶的发现而分享了1959年的诺贝尔生理与医学奖，那年罗杰（为了区别这里用罗杰来表示小科恩伯格）14岁，跟随父亲在斯德哥尔摩领取诺贝尔奖的经历也使他确定了献身科学的决心，并最终也获得了这个科学界的最高奖励。

1967年，罗杰从哈佛大学获得化学学士学位，并且对结构生物学产生了浓厚的兴趣，因此毕业后进入结构生物学较强的斯坦福大学进行博士学习，期间主要研究内容是利用核磁共振技术和电子顺磁共振技术研究细胞膜的结构，由于在这方面的研究而于1972年获得博士学位。毕业后罗杰打算继续在结构生物学方面进行研究，因此在英国剑桥大学分子生物学实验室医学研究委员会（MRC）获得了一个博士后职位，这里是结构生物学研究的一个世界中心，曾经诞生了因为阐明DNA双螺旋结构而获得了1962年诺贝尔生理与医学奖的克里克，阐明血红蛋白和肌红蛋白而分享了1962年诺贝尔化学奖的肯德鲁和佩鲁茨，此外克卢格由于在开创晶体电子显微学方面的贡献而独享了1982年的诺贝尔化学奖。因此罗杰在这里的经历使他很快成为生物大分子结构研究方面的专家，同时做出了第一项重大的发现。

1974年，罗杰使用X射线衍射技术和电子衍射技术发现真核生物染色体的基本组成单位是核小体［2］，这个发现对更好的理解染色体结构具有十分重要的意义，同时也初步奠定了罗杰在结构生物学领域的地位。

2 真核生物转录方面的研究

1976年，罗杰回到美国，首先加入到哈佛医学院并成为生物化学系的助理教授，但在这里仅2年的时间，1978年罗杰回到了斯坦福大学，并成为结构生物学系的教授，在1984年到1992年期间还担任该系的系主任，在斯坦福大学他建立了自己的实验室并开始转向对真核生物转录机制的深入研究。

罗杰对真核生物的研究可以分为两个阶段，在90年代以前，主要进行真核生物转录元件的鉴定工作，在他人已经发现了RNA聚合酶、转录因子的基础上，罗杰的研究小组发现真核生物的特异性基因的表达还需要另外一类元件——中介因子（Mediator），该因子是由20个亚基组成，在基因调节方面发挥着重要的作用，这个发现使人们对真核生物转录有了更为全面的理解。但罗杰对转录机理研究的更为重大的贡献则在其研究的第二个阶段。在已经获知所有参与的酶和蛋白因子后，下一个问题很自然就是这些物质在转录过程如何发挥自己的功能，解决这个问题则需要罗杰的专长——应用结构生物学的研究方法来获得相应复合物的结构，然后借助相关仪器来阐明他们的作用机制。

罗杰及研究小组尽管在结构生物学研究方面具有熟练的技术和优良的实验设备，但对真核转录复合物的研究也存在着巨大的困难，该复合物含有过多的蛋白质，整体结构含有50多种，而且它们的结合比较松散，不容易获得理想的晶体结构（这是进行结构研究的一个必要前提），因此在十年中进展缓慢，这方面研究的几家实验室先后放弃，但罗杰一直凭借着对科学的执著和生物大分子结构研究方面高超的技巧进行着探索，可以分为3个时期。开始利用电子显微镜在低分辨率上对RNA聚合酶进行研究，只能粗略理解其作用机理，接下来先再对相对简单的转录因子进行研究，从外围对RNA聚合酶进行研究，在这些成果的基础上，结合结构生物学、生物化学、分子遗传学的知识开始了对整个RNA聚合酶的研究。罗杰研究小组在2001年取得了重大突破，他们在Science杂志上发表2篇文章［3,4］，在分子水平上阐述了转录的基本过程，在第一篇论文中，描述了RNA聚合酶Ⅱ的原子结构［3］，而在第二篇文章中还介绍了转录因子与聚合酶的相互作用［4］。这些知识对原子水平上理解RNA聚合酶的作用机制具有重要的帮助，并且为深入研究奠定了基础。

罗杰和同事在2001年突破的基础上，对转录机制进行了全面的探索，从而阐明了转录过程的许多细节，如转录起始、启动子识别、核苷酸选择、二酯键形成、转录终止和新RNA链的释放等，使人们第一次在分子水平上对转录有了全新清晰的认识，特别是现在他们仍在继续努力，以阐明包括RNA聚合酶、转录因子、中介因子、DNA和新形成的RNA形成的更为复杂的复合物结构，以对转录调节有更深入的理解。

RNA的转录是基因表达的第一个重要环节，对它的调节是基因调节环节中最为有效的一环，因此对其分子机制，特别是结构方面详细机制的研究有利于更好地了解细胞的分化过程并且对许多疾病如癌症、炎症、心脏病的治疗有重要帮助。

3 研究展望

罗杰由于在生物大分子结构方面的研究而成为该领域大师级的科学家，他是美国科学院院士，此外还是美国艺术和科学院院士。罗杰还获得了许多的奖励，包括1981年的Eli Lilly奖，1982年的Passano奖，2000年的Gairdner国际奖（有诺贝尔预测奖的称谓），2001年的Welch奖，特别是2006年诺贝尔奖的获得是对他在该领域持续和富有创造性研究的肯定。

值得一提的是科恩伯格一家在遗传信息传递方面都做出了卓越的贡献。罗杰的父亲阿瑟·科恩伯格由于1956年发现了DNA聚合酶Ⅰ而获得诺贝尔奖，从而使获得诺贝尔奖的父子增加到了六对，并且罗杰的弟弟托马斯·比尔·科恩伯格（Thomas Bill Kornberg）也是一位著名的生物化学家，现在是加州大学旧金山分校的教授，他于1970年发现了DNA聚合酶Ⅱ和Ⅲ。通过这些事例可以看出科恩伯格家族对理解遗传信息传递的分子机制做出了巨大的贡献。

罗杰的获奖是对已经取得成果的肯定，但他所开拓的真核生物转录机理的研究仍有许多问题尚待阐明，这需要更多在该方面的投入和更为全面细致的研究，相信这些成果将对生命科学的理论发展和实际应用具有重要的作用。

参考文献

［1］ 周爱儒主编.生物化学.第6版，北京:人民卫生出版社,2004:244

［2］ Kornberg R D.Science,1974,184:868-871

［3］ Cramer P,Bushnell D A,Kornberg R D.Science,2001,292:1863-1876

［4］ Gnatt A L,Cramer P,Fu J,et al.Science,2001, 292:1876-1882

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