肠内有洞天

美国生物技术行业的中心位于旧金山国际机场的北边，在美国国道101和旧金山湾区之间的几十片与世隔绝的土地上。若非特地到此参观某个公司，如基因泰克（Genentech）或安进公司（Amgen），你肯定会认为这是一个万分无趣的办公园区而不愿走近。

这里没有高档商店或露天咖啡馆，没有四处兜转的Uber司机，也见不到背着背包、身穿连帽卫衣的年轻人。在这儿，一条幽静的小道通向另一条，道路两旁尽是玻璃大楼。但就在方圆四分之一英里内，数以百计的顶尖科学家们正致力于挑战医学的极限，竞相为各种疾病发明新的治疗方式。事实上，有些科学家甚至站在前沿中的前沿，其所涉足的药品开发领域崭新得甚至未有合适的名字称呼。

就在基因泰克实验室几个街区之外，有一个名为Second Genome的小公司。虽然仅有十几名员工，Second Genome却是最为大胆无畏的生物技术公司之一。为什么？这家仅成立四年的公司专注于微生物学领域，即人们从出生到死亡随身携带的数万亿细菌、病毒和真菌。我们身体所有微生物重约一至三磅（约合0.45-1.36千克），分布于身体的不同区域，比如，皮肤上有一个细菌群落，另有两个分别存活于腹股沟和嘴里。不过，肠道里的生态系统却是最大和最复杂的，“与人类的健康紧密相关”——参观Second Genome时，公司CEO彼得·迪罗拉（Peter DiLaura）如是对我说。每个人的微生物组都不尽相同，且细菌组成和浓度处于不断变化之中。

Second Genome的实验室里堆满了每台价格高达10万美元的精密基因测序机器。就在这儿，迪罗拉大多数时间都处于数据科学家和微生物学家的角色中。亲切而不失严肃的迪罗拉用词谨慎，给人的印象并非那种会为了宣传而将微生物学吹得天花乱坠的人。然而，他的初创企业却身处一个广告宣传遍地开花的新兴行业。稳步发展的全球益生菌行业以雷霆万钧之势包围了酸奶及其他食物、饮料和保健品领域，如今，该行业每年的收入将近300亿美元，更引起了包括达能集团（Group Danone）、雀巢（Nestlé）和杜邦公司（DuPont）在内行业巨头的兴趣，不久前，杜邦还在中国开了一家益生菌制造工厂。 这些非处方产品声称可以提高我们的肠道健康、能量水平并使我们摆脱忧郁，听来似乎合理，有些人可能会缺乏某些主要细菌，或许可能从这些产品中获得。不过，从科学角度来讲，在很大程度上，保健品的功用仍未经证实。从最基本的层面来说，若每个人的微生物组都是独特的，那如何保证商店的产品能补充缺失的成分呢？“喜欢就吃呗，”迪罗拉说起声称会促进健康的益生菌酸奶，“但为了健康就不必了。”纽约大学教授兼人类微生物组顶尖研究人员马丁·布拉塞（Martin Blaser）认为非处方益生菌产品的流行更多是因为营销而不是治疗功效。“这些产品不受监管，更没有根据，”兼任Second Genome重要科学顾问的布拉塞说，“给益生菌徒添坏名声罢了。”

在布拉塞和迪罗拉看来，我们体内的微生物群落是科学尚未破解的谜题。不过，他们赞同人类与细菌的关系将会发展成合法并受到管制的医疗产业，而且，微生物确实与诸如糖尿病、肥胖症和哮喘等慢性疾病存在不同程度的联系。他们相信，微生物在我们的免疫和消化系统中扮演了重要角色，甚至与自闭症和抑郁症相关。换句话说，酸奶和保健品的功用或许被夸大了，但微生物研究的潜力却是无限的。

Second Genome的任务是成为新兴医药公司，据布拉塞说，这使公司的创始人们“置于科学发现的前沿”。但对初创企业而言，前沿可能意味着“恶劣的环境”，尤其对尝试在已有医疗知识之外的区域取得突破的Second Genome来说。首先，了解数百亿计的细菌彼此间的互动便存在极大的复杂性，另外还要了解细菌如何与主体（即身体）互动，如何依此发明一种可增强或效仿细菌功效的药物，以对身体产生正面的影响，而且，这种影响还必须清楚且具有决定性，能得到政府药品监管处的肯定。

“我们是密码破解者，”迪罗拉打比方说。他耐心地跟我解释公司是如何测试活组织切片样本和寻找新药物的。在他看来，Second Genome的潜力在于理解细菌与身体之间的关系——迪罗拉与同事称其为“对话”（the conversation）。多个世纪以来，我们只倾听身体方面对此“对话”的阐述，如今，大量技术使得我们可以倾听细菌方面的说法。“我可以通过微生物窃听他们的对话，”Second Genome首席业务官莫汉·耶尔（Mohan Iyer）说，“在此之前，没人能做到这一点。该对话能让我们知道许多我们尚无法理解的东西，比如疾病的倾向、发展和爆发。”

在细菌行业，你可能大部分时间都在谈论“粪便”。Second Genome也是从粪便开始研究的。“你所看到的，正是我们研究的起点，”科里·古德曼（Co- rey Goodman）说道，手指着窗外的一片风景。我们处于马林县一座小山的山顶，长满草的峭壁在蔚蓝的天空下往太平洋延伸而去，直至遥远之地。古德曼与其妻子拥有823英亩大的农场，山脉的底部，即是海水呈美丽天蓝色的塔玛莉湾。

大约十年前，古德曼被卷入一场争议中，即当地牲畜（比如牛）排放的粪便是否会污染这片天然的海湾。州政府管理者的数据表明此地为大肠型细菌高发区，这意味着水可能已经被污染。“他们所用的方法老旧得令人惊愕，”古德曼说。他开始检查管理者们的分析，得出的结论是管理者应用了错误的测试和标准。在古德曼看来，最重要的是政府的技术和数据无法确定污染源是什么，究竟是鱼，鸟，牛或当地一种野生鹿？

古德曼并不是普通的有机农场主。他是一名神经科学家，曾是加州大学伯克利分校和斯坦福的教授，是连续创业者、风险投资人，也是辉瑞制药（Pfizer）的前高管。阳光明媚的上午，在奢华的家中呆着并不能使他放松，即使已将整个人陷入舒适的扶手椅中，他还是感到浑身的能量无处释放。据他回忆，当时，自家后院的环境问题令他不胜其扰，促使他开始为一个看似简单的问题寻找答案：旧金山湾区有如此多的技术专家，为何没人能发明一种测试来准确地分析细菌样本？他知道各种污染——如大肠杆菌和沙门氏菌——都会带有污染者的痕迹，因此，一种成熟的识别技术或许能追溯到导致污染的动物种类，以此进行更高效的清理工作。他一步步探究，最后找到了伯克利国家实验室一个团队。由盖里·安德森（Gary Andersen）和托德·德桑蒂斯（Todd DeSantis）领导，该团队正在研发一种与古德曼想法不谋而合的基因测试芯片。“我对他们说，‘你们意识到这项研发的潜力有多大吗？’”他回忆起与实验团队的首次会面，“若技术成熟到iPhone也能使用，那么可以从世界各地采集水质样本，测量水里面有什么细菌。如果可以实时将信息上传至云端，你还将获得完整的微生物分析。”到了2009年，古德曼脑里所想的已不止是塔玛莉湾，通过一个致力于精细环境分析的盈利性社会机构，他将目光放到了提高印度和非洲的水供应质量上。 很快地，他和其他几名种子投资者决定赞助安德森和德桑蒂斯创办一家他们冠名为Phylotech的公司。

不过，公司的发展并不顺利。Phylotech提供的服务需求量很少，至少在美国是这样。能想到的唯一例子，就是马里布市官员雇佣该公司追踪导致州政府关闭他们海滩的粪便来源（事实证明是海鸥）。但古德曼始终相信，他的初创企业能应用于人类微生物学研究。因此，2010年秋天，团队开始往此方向转变以自我拯救。差不多那时候，古德曼经介绍认识了迪罗拉，后者于1990年代末在IBM信息技术部门任职，后来定居旧金山湾区，在系统生物学领域的一家小公司工作，为从事于药物发现的生物技术公司提供大数据类的工具。身为Phylotech董事的古德曼很快雇佣迪罗拉作为CEO，两人携手将初企从分析公司变成治疗公司。这是美国最早的微生物药物发展公司之一。“第一个基因组是你的DNA，”古德曼解释道，“细菌群是第二个基因组。”公司的新名字也由此而来。

那时，古德曼和迪罗拉越来越意识到肠道微生物组与哮喘和肥胖症所存在的紧密联系。大约从2007年起，密切关注科学文献的人会经常读到纽约大学马丁·布拉塞或圣路易斯华盛顿大学科学家杰夫·戈登（Jeff Gordon）的研究。这些研究人员的新发现有赖于更先进、更廉价基因测序机器的发明以及在电脑服务器操作大量基因数据的低价成本和高度便利性。

到了2010年，旧金山湾区的风险投资人开始兴奋地谈起投资“微生物研究公司”，更冷不防打电话给大学研究人员，请他们评估该行业的发展前景。甚至某些药物巨头也表示要涉足该领域。迪罗拉和古德曼深信他们的信息技术可以分析人类肠道微生物组并发明可治疗疾病的产品。显然，资金的筹集是易事，难题在于选择哪条道路。

他们是否该致力于细菌分离，向世人售卖可治疗某种疾病的健康细菌？但这种方式很可能无法跨过FDA的管理障碍。又或许，他们应该携手食物行业？“我们考虑过保健品，”古德曼说，“我们问自己，是否该跟达能等公司说，‘我们能提供更好的益生菌？’”

最后，他们选择了一条更务实的道路。肠道细菌通过蛋白质和代谢分子分泌物——或Second Genome高管所说的“生物活性物质”来影响健康。这些物质对身体的影响好比药物。到了2012年，Second Genome主要专注于两个方面：一是识别、授权和生产模仿健康肠道细菌分泌物的生物活性物质，二是识别、授权和生产阻碍肠道分泌物产生不健康影响的生物活性物质。理论上讲，这种产品可像其他药物一样精密地生产出来，而且，不出意外，里面将含有一旦吞下便永久呆在肠道而非进入病人循环系统的物质成分。

进入肠道的药物不可轻视。它或许会产生某些副作用，而这将成为是否获得FDA批准的关键。

并非整个医学界都看好微生物研究的应用前景。不是说人们怀疑这门科学研究，只是不肯定技术是否能成熟到开发出实际产品。“就算微生物真对健康有所影响——当然，我肯定这一点——可行技术的开发仍是个大难题，”哈佛大学公共卫生学院副教授比尔·哈那治（Bill Hanage）说。不幸的是，这还真挺常见的，比如，早在十年前就被认为具有无限可能性的基因治疗领域，至今还尚待实现自己的承诺。

古德曼和迪罗拉也担心这个问题，还有就是Second Genome背后某些投资人。“投资前，我们首先问的是，‘这是一个科学项目吗？领域是否已达到产品化的程度？’”风投公司ATV （Advanced Technology Ventures）合伙人迈克·卡洛西（Mike Carusi）说道，迄今，他为Second Genome投资了550万美元。引起人们担忧的一个主要问题是，研究是否表明微生物与人类疾病之间存在相互关系或因果关系。换一种方式说，肠道疾病病人——如结肠炎——是否因患病而肠道细菌异于常人？又或者，他们因肠道细菌异于常人才患病？该问题同样适用于与微生物相关的其他疾病。

迪罗拉透露，微生物与数百个领域存在某种关联，包括炎症、代谢病、自闭症、多发性硬化、牛皮癣和皮肤病。“涉及的疾病太多太多了，”然而，迪罗拉指出，“要将微生物应用于药物研发，重要的不是关联性，而是因果关系。细菌是如何与主体互动来推动生理的？”搞不清楚这一点，研发药物也白搭。不过，Second Genome的目标不是研究每种疾病与微生物的关联或因果关系，公司只想锁定一个目标。为了弄清楚哪个目标，它创建了一个矩阵。

就在靠近其办公室的会议室里，迪罗拉站起来，在白板上为我画了一个由X轴和Y轴构成的图表。“让我们在左边写上‘关联性’”，他边说边用蓝色水笔在X轴的左边写下这个词，“在右边写上‘因果关系’”。在Y轴上方，他写下“大需求”，底部写上“小需求”。接着，迪罗拉根据已有知识，在四个象限上列出疾病。自闭症被归在左上角的第二象限中，即与微生物有极大的关联，治疗方面也存在极大的需求。红斑狼疮和抑郁症也是。中间区域是类似多发性硬化症和牛皮癣等疾病，但在右上角第一象限里，是经研究证明与微生物存在因果关系的肥胖症、2型糖尿病和诸如溃疡性结肠炎以及克罗恩病的炎症性肠病。这些疾病同样有巨大的治疗需求。迪罗拉在此区域圈了个圆圈。“所以，我们的努力集中在这一块，”他说。更确切地说，Second Genome意在研发一种可治疗炎症性肠病（IBD）的药物。这听来挺困难的，但与公司的二级业务相比已经算谦逊了。何为二级业务？那就是研发一种可治疗类似2型糖尿病等代谢病的药物。第一种药物若是有效，将可能影响数十万人；而第二种药物的影响力将扩展到数百万人。

不过，他们的野心还不止于此。Second Genome不止在尝试研发一种或两种药物，而是试图开发一个“平台”——或某些人所认为的系统——以解释微生物元素是如何引起疾病的，又该如何阻挠或预防此种疾病。正如耶尔所说，通过分析人类细胞样本并创建海量而强大的数据库，公司可让人们“清楚地了解”不同类型的细胞在疾病状态和健康状态中扮演的角色。一旦有了这方面的知识，Second Genome希望进一步确定可被某种药物复合物突出、模仿或阻碍的背后机理，说白了，就是影响健康的细菌分泌物。该平台将首先被用于IBD的分析。不过，最后将可能用于任何与肠道微生物相关的疾病。

“该领域引进了许多新技术，”兼任Second Genome顾问的斯坦福微生物学家贾斯丁·桑博格（Justin Sonnenburg）说。不过，同样关键的是公司与辉瑞和强生（Johnson & Johnson）旗下杨森制药（Janssen）的合伙关系，还有就是与梅奥诊所（Mayo Clinic）的研究合作。Second Genome的顾问团队拥有将近十几名全美最顶尖的微生物研究人员。迪罗拉说根据公司目前的研究，他有信心在18个月内研发出一种可供试验的IBD药物。

“我希望我们对微生物的理解能达到前所未有的水平，”耶尔相信，在那之后，Second Genome的经济机遇将得到巨大的改变。生物技术初创企业典型的成功之路，与其说是公开募股，不如说是被大型医药公司所收购。鉴于药物试验的复杂性和营销的巨大成本，生物技术初企通常很难保持小规模的独立存在。 耶尔相信几年内，医药界将达成一种共识，即“任何治疗领域和任何试图理解疾病生物机制的努力都将涉及微生物学”。到了那时候，“任何医药公司都将拥有微生物分析能力。”

制造能控制我们体内细菌群落的药物只是微生物研究的一个目标。有些公司正贯彻“细菌作为药物”的理念，即直接将活菌用于治疗，而Second Genome早就因为难以攻克的监管障碍而改走他道。“细菌作为药物”理念的某些研究建立在一个非盈利机构的发现之上，该机构名为OpenBiome，是麻省理工的衍生机构。其运作好比一个血库，不同之处在于它向全美医院供应的是经预先筛选、可用于名为粪便移植疗法的人类粪便。具体而言，该方法被用于患有梭状芽孢杆菌——一种恶性甚至致命的肠道感染，对抗生素疗法无反应——的病人身上，迄今治疗成效颇为惊人。目前，粪便移植通过侵入式的鼻管或灌肠进行，但这一点将很快改变。 “我们研发药片已经有一段时间，成果已经可作研究使用，”OpenBiome创始人马克·史密斯（Mark Smith）说道，“我们处于测试和评估阶段。”口服药片不仅会降低侵入式移植的不适，在史密斯看来，吞下含有他人健康消化物的胶囊将可能成为肠胃失调患者的维持疗法。

这听来令人反胃，不过可一点都不牵强。史密斯研发的口服药物得到应用之前，医生必须更好地了解病人体内的微生物。目前，有两家机构直接向人们提供此种服务，一家是位于加州的初企Ubiome（见侧边栏“Ubiome，探究人类体内100万亿细菌”），另一家是位于科罗拉多博尔德的非盈利机构American Gut。以低于100美元的价格，两家机构向提交粪便样本的用户提供体内的微生物信息。从粪便的微生物数据中，这些公司能得到的只是一些基础性结论，其医学价值也比较有限（比如，目前还没有关于 “正常”微生物组的共识）。尽管如此，随着科学和测试分析能力的提高，对执业医生而言，微生物信息将很可能是必不可少的。我采访的许多该领域的人，都相信在不久的未来，年度体验将不仅包括血液和尿液测试，还有肠道微生物分析。如此一来，微生物测试将很快变成一门全球性生意。

这是因为，基于数十年的研究结果，布拉塞深信所谓的“现代瘟疫”，即肥胖症、糖尿病和哮喘都与抗生素的过度使用和（许多情况下）对剖腹产的过度依赖相关，前者消灭了我们肠道微生物的重要部分，后者则剥夺了新生儿关键的细菌。“我密切关注这一点，”布拉塞说，“其规模甚大，大得足以解释全世界大规模的健康变化。”布拉塞说他预见了标准医疗方案的建立：新生儿将在人生早期阶段获得“缺失”的细菌；另外，接受抗生素治疗的病人也将可能获得某种细菌补给——或许正是Second Genome正在研发的补救措施——以缓和抗生素造成的伤害。其他微生物学家看到了更加辽阔的前景。桑博格预计某一天，“我们的马桶将附带可告诉我们体内微生物状况的设备。”

这些想法有些易实现，有些却不尽然，现在作判断还太早。若事实证明有效药物的研发太过困难，古德曼和迪罗拉也可以再次转向。“我们的研发可应用于营养学和农业，”迪罗拉说。目前，Second Genome正携手一家公司对婴儿配方奶粉进行分析，意在探索如何改善配方，使其更接近于母乳。 另外，它还与另外一家公司合作，研究如何利用土壤微生物群来提高粮食产量。不过，迪罗拉透露，最引人注目的可能性涉及到某种元数据的创建。似乎有越来越多的研究表明，通过改变肠道微生物，我们或许可以提高其他药物治疗的疗效——比如化疗——或者降低相关疗法的副作用。如此一来，医药公司将能制造一种可提高现有药物功效的药物。

Second Genome自信将最先研发出抗病生物活性药物配方，即使公司有多个竞争对手。公司的创始人古德曼曾与研发出价值亿万美元药物的初企合作。当我问他Second Genome是否会成功，他的回答是：“我觉得会。但能百分百肯定吗？当然不能。”但最终，是否会有某家公司弄清楚如何将微生物科学转化成产品？“这一点我很肯定，”他说。“微生物科学肯定与肠道疾病和气道疾病有关，该科学将引领人们研发出这些疾病的治疗方法。”他还认为，未来某个时刻，科学界会投身到酸奶和益生菌保健品的研发之中。

过去数十年来，我们到处寻找衰竭性疾病的治疗药物，远至热带雨林的真菌，近至极端条件下实验室调配的化合物。与此同时，许多疾病的患病范围却越来越广，强度也越来越大，尤其是糖尿病和肥胖症等代谢性疾病。现在看来，答案似乎不在他处，就在这里——我们的身体里。延伸开来，答案就在旧金山国际机场北边的实验室和基因测试机器中，在这儿，科学家们发现了我们的身体与细菌之间的对话，并开始了窃听之旅。

细菌大队

正如Second Genome所显示的，微生物是适合医学创新的领域。看看有哪些公司将目光投向了微生物吧！

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