甲基强的松龙和静脉注射免疫球蛋白治疗重症手足口病178例临床分析

[摘要] 目的 探讨甲基强的松龙和静脉注射免疫球蛋白对重症手足口病治疗的意义。 方法 回顾分析深圳市第三人民医院2010年3月～2012年10月三组重症手足口病共178例，包括：甲基强的松龙干预组71例（A组）、静脉注射免疫球蛋白干预组45例（B组），对照组62例（C组），分析三组用药后病情转归、发热持续时间、皮疹持续时间以及外周血白细胞（WBC）、淋巴细胞（L）、中性粒细胞（N）、单核细胞（MONO）计数治疗前后的变化。 结果 A和C组分别有3、4例出现肌力障碍，C组1例出现神经源性肺水肿，B组无肌力障碍及神经源性肺水肿病例；A、B组发热时间[（3.31±1.64）、（3.20±1.84）d]均短于C组[（4.35±1.89）d]，差异有统计学意义（P < 0.05）；B组皮疹持续时间[（5.33±1.21）d]短于C组[（6.18±1.73）d]，差异有统计学意义（P < 0.05）；A组治疗后外周血WBC、N、L计数[（9.06±2.30）×109/L、（3.13±1.24）×109/L、（4.99±2.08）×109/L]均高于C组[（7.20±2.04）×109/L、（2.59±0.98）×109/L、（3.82±1.78）×109/L]，差异有统计学意义（P < 0.05），但两组MONO计数差异无统计学意义（P > 0.05），B和C两组之间外周血WBC、N、L、MONO计数差异均无统计学意义（P > 0.05）。 结论 重症手足口病早期使用静脉注射丙种球蛋白，能改善临床症状，缩短发热时间和皮疹持续时间，比甲基强的松龙更有效、安全。

[关键词] 甲基强的松龙；静脉注射丙种球蛋白；重症手足口病

[中图分类号] R512.5 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2013）09（c）-0071-03

重症手足口病（severe hand，foot and mouth disease，SHFMD）患者会伴有脑膜炎、脑炎、脊髓灰质炎样麻痹、脑干脑炎等并发症，致死原因主要为神经源性肺水肿。近年来，在亚太地区多次爆发流行，期间有很多关于该病引起婴幼儿神经源性肺水肿及死亡的报道。对于SHFMD如何早期（即在神经系统受累期）干预，不让其发展到神经源性肺水肿，减低病死率，一直是医务人员探讨的问题。本研究目的探讨甲基强的松龙（Methyl-prednisone，MP）和静脉注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）治疗SHFMD的意义。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析深圳市第三人民医院2010年3月～2012年10月SHFMD患儿共178例，将其分为三组。MP治疗组（A组）：71例，其中男37例，女34例，平均年龄（33.64±15.34）个月。IVIG治疗组（B组）：45例，其中男22例，女23例，平均年龄（30.02±14.58）个月。对照组（C组）：62例，其中男33例，女29例，平均年龄（35.82±16.56）个月，未用MP或IVIG。三组患儿的年龄、性别、病情轻重程度、入院前发热时间、入院后用药干预前的外周血白细胞（WBC）、淋巴细胞（L）、中性粒细胞（N）、单核细胞（MONO）计数差异均无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。

1.2 纳入及排除标准

纳入标准：①入院时持续发热2 d以上，T≥38.5℃。②符合（手足口病诊疗指南2010年版）SHFMD病例重型诊断标准：出现神经系统受累表现。如：精神差、嗜睡、易惊、谵妄；头痛、呕吐；肢体抖动，肌阵挛、眼球震颤、共济失调；惊厥。体征可见脑膜刺激征，腱反射减弱或消失。被确诊为病毒性脑膜炎或病毒性脑炎。排除标准：①入院时已出现肌力障碍，或频繁抽搐、昏迷、脑疝；②出现神经源性肺水肿；③出现休克等循环功能不全表现。

1.3 治疗方法

三组患儿均予一般治疗（包括利巴韦林、布洛芬、甘露醇）。入院时A组予以MP（Pfizer Manufacturing Belgium NV生产，批号Y10374）静脉滴注2～4 mg/（kg·d），分2次，共3～5 d；B组予IVIG（卫武光明生物制品有限公司生产，批号201110423）0.3～0.4 g/（kg·d），共3 d，单次静脉给药。C组仅给一般治疗。

1.4 观察指标

分析用药后病情转归、发热持续时间、皮疹持续时间以及血WBC、L、N、MONO治疗前后的变化。

1.5 统计学方法

采用SPSS 11.5软件，计量资料采用均数±标准差（x±s）表示，采用单因素方差分析，不同组间两两比较采用SNQ检验，若方差不齐，则采用Tamhane，sT2法。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 重症手足口病患者神经系统并发症转归

A组有3例出现肢体肌力障碍，B组无出现肢体肌力障碍或神经源性肺水肿病例，C组有4例出现肢体肌力障碍，1例出现神经源性肺水肿，出现肌力障碍或神经源性肺水肿后，均退出入组，均加用IVIG治疗，最终痊愈出院。

2.2 三组治疗前后外周血细胞计数变化

治疗前三组重症手足口病患者之间外周血WBC、L、N、MONO差异无统计学意义（P > 0.05），见表1；治疗后三组外周血WBC、L、N计数差异有统计学意义（P < 0.05），而MONO计数差异无统计学意义（P > 0.05），见表2。

2.3 三组治疗后发热、皮疹持续时间比较

治疗后三组重症手足口病患者发热、皮疹持续时间差异有统计学意义（P < 0.05），A、B组发热持续时间均短于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）；B组的皮疹持续时间明显短于对照组（P < 0.05）。见表3。

3 讨论

近年来，手足口病在亚太地区多次爆发流行，我国也有许多地区爆发，部分病例可引起严重中枢神经系统并发症，如脑膜炎、脑炎、急性迟缓性瘫痪等，甚至出现神经源性肺水肿，该并发症是引起手足口病最主要的死亡原因[1]。多数作者认为[2-3]早期出现肢体抖动，且伴有白细胞明显升高，大部分患儿为EV71感染，往往合并有中枢神经系统并发症，属于SHFMD。对于SHFMD如何早期干预，不让其发展到神经源性肺水肿及严重神经系统后遗症，一直是医务人员探讨的问题。

某些国内作者认为糖皮质激素有助于抑制炎性反应，降低微血管通透性，稳定细胞膜，防止或减弱自由基引起的脂质过氧化反应，减轻SHFMD的病情。IVIG含有病毒性特异性抗体，可与病毒颗粒表面上有活性的部分结合，使抗原抗体复合物失去感染力，抑制病毒繁殖，减少排毒量及排毒时间，同时，通过多个途径下调免疫应答，封闭了巨噬细胞FC受体，抑制了炎症介质释放，减轻炎性反应。两者的应用可以改善SHFMD的的病情[4]。但也有人认为激素并不能改善预后，反而有可能降低机体免疫力，加重病情。

本研究为了探讨早期（即在神经系统受累期）应用MP和IVIG治疗SHFMD的意义，选取178例SHFMD患者作为研究对象，并比较MP治疗组（A组）、IVIG治疗组（B组）和对照组（C组）疾病转归，结果发现在A组71例及C组62例患者中分别有3例、4例出现肌力障碍，C组还有1例发生神经源性肺水肿。而在45例B组中无一例出现肌力障碍或神经源性肺水肿。出现肌力障碍或神经源性肺水肿病例，均退出研究，并加用IVIG治疗，结果均治愈出院。因此认为而IVIG早期干预有利于SHFMD病情的控制，这可能与IVIG对病毒引起的免疫紊乱具有调节作用有关。IVIG能有效提高体内IgG抗体，迅速恢复紊乱的免疫调节功能，使T细胞有效地辅助或抑制免疫细胞，充分发挥细胞介导的细胞毒作用，使B淋巴细胞产生足量抗体，使感染机体增强了体液免疫和细胞免疫功能[5]，同时能调节免疫因子，Heik等[6]在脊髓灰质样综合征患者治疗研究中，同样认为使用IVIG能明显降低细胞因子IFN-γ、IL-23水平，改善临床症状。MP对有效阻断神经系统并发症进展的有效性有待商榷。

MP和IVIG均能缩短手足口病患者发热时间，这可能与MP抑制细胞免疫有关，因免疫因子产生减少，减少了致热原，因此缩短发热时间，对毒血症的高热有退热作用，但不能增强机体免疫功能。而IVIG除了能调节细胞免疫平衡外，还能封闭病毒黏附受体及炎症介质受体，其可能机制：IVIG的主要成分为IgG，后者不但能够竞争性封闭Fc受体，而且能够通过自身Fc段的唾液酸化诱导抗炎性反应[7]；IVIG中本身含有针对某些炎性细胞因子以及趋化因子的抗体[8]。因此不但能缩短发热时间，也能减少病毒对易感组织的黏附，因此能使病情得到及时有效的控制，同时缩短疱疹消退时间。

本研究发现IVIG治疗恢复期外周血WBC、N、L、MONO计数与对照组无差异，而甲基强的松龙治疗恢复期外周血WBC、N、L计数均高于对照组，提示使用激素有可能使细胞免疫功能下降，病毒留存体内更难以清除，致使病程延长；而IVIG无此副作用。Lin等[9]也因皮质醇激素对T细胞功能的抑制提出要慎用的建议，提出使用疫苗和病毒特异性抗体来控制疫情和病死率。Xu等[10]也认为不恰当使用激素也是导致手足口病死亡的危险因素之一。

因此对于SHFMD早期使用IVIG有利于病情的控制，可阻断神经系统并发症进展，缩短发热持续时间和皮疹消退时间，并且比激素更有效、安全。手足口病早期不建议应用激素，疾病危重时，才考虑短期应用。另外，免疫球蛋白毕竟是血液制品，存在传播传染性疾病可能，且费用较贵，因而也要严格掌握适应证。

[参考文献]

[1] 刘映霞，谢靖婧，何颜霞，等.轻型和重型手足口病临床和实验室特征分析[J].中华实验和临床病毒学杂志，2008，22（6）：475-477.

[2] 李建明，谢靖婧，何颜霞，等.手足口病的临床特征及中枢神经系统并发症高危因素分析[J].中国小儿急救医学，2009，16（2）：142-144.

[3] 刘映霞，周伯平.肠道病毒71相关性手足口病新进展[J].中华实验和临床感染病杂志，2010，4（1）：43-45.

[4] 孙绪丁，岳屹囡，卓琳.不同剂量甲泼尼龙及免疫球蛋白治疗儿童重症手足口病作用研究[J].中国病原生物学杂志，2011，6（11）：842-844.

[5] Ramakrishna C，Newo AN，Shen YW，et al. Passively administered pooled human immunoglobulins exert IL-10 dependent anti-inflammatory effects that protect against fatal HSV encephalitis [J]. PLoS Pathogens，2011，7（6）：1-17.

[6] Heik G，Mohsen K，Kristian B，et al. Intravenous immunoglobulin treatment of the post-polio syndrome：sustained effects on quality of life variables and cytokine expression after one year follow up [J]. Journal of Neuroinflammation，2012，9：167.

[7] Kaneko Y，Nimmerjahn F，Ravetch JV. Anti-inflammatory activity of immunoglobulin G resulting from Fcsialylation [J]. Science，2006，313（5787）：670-673.

[8] 曹瑞源，韩剑锋，秦鄂德，等.重症手足口病免疫球蛋白治疗的机理探讨[J].生物工程学报，2011，27（5）：712-716.

[9] Lin YW，Chang KC，Kao CM，et al. Lymphocyte and antibody responses reduce enterovirus 71 lethality in mice by decreasing tissue viral loads [J]. J Virol，2009，83（13）：6477-6483.

[10] Xu QH，Gao LD，Huang W，et al. Risk factors of death cases of hand-foot-and-mouth disease in Hunan province [J]. Zhonghua Yu Fang Yi Xue Za Zhi，2011，45（10）：904-908.

（收稿日期：2013-07-24 本文编辑：张瑜杰）

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