康福思——失聪的化学天才
时间：2022-04-07 09:27:51 浏览次数：次
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酶催化立体化学反应的研究，拓展了对酶作用机制的理解，也推动了对生物代谢途径的研究，加深了对生命现象的认识。
酶是生命过程的基础，通过催化机体内一系列化学反应而保证生命过程有序地进行。酶作为生物催化剂，一方面具有高效性，另一方面又具有特异性（专一性）。酶催化底物的特异性可根据对底物要求程度的不同而分为绝对特异性（如脲酶只催化尿素水解）、相对特异性（如磷酸酶可催化含有磷酸酯键的化合物）和立体异构特异性（如L-乳酸脱氢酶只对L-乳酸有效，而对D-乳酸无效）。尤其酶的立体特异性为大量生物分子特定三维立体结构的存在提供了保证，也形成了生命现象的一个重要特征。澳大利亚一英国生物化学家康福思（Sir John Warcup Cornforth）通过对酶催化立体化学的研究，拓展了人们对生命精密体系的理解和认识。
失聪不误成才
1917年9月7日，康福思出生于澳大利亚的悉尼市。他的童年一部分在悉尼度过，另一部分在新南威尔士的乡村完成。10岁时，康福思察觉到听力下降，进一步诊断患有耳硬化症。这是一种发生于中耳的疾病，可导致进行性听力缺损。在随后十年间，康福思的听力逐渐下降，到20岁完全失聪。儿时，康福思的最大爱好在天文学，但随着年龄增加，康福思的爱好发生了很大变化，更倾向于那种“变”的事物。相比之下，星系的变化并不“明显”，而化学反应之“多变”（包括颜色、形态、气体生成等）更具有吸引力。十几岁时，康福思在家中建立了一个简易化学实验室而开始自己尝试实验。可能缘于听力的丧失，康福思在视觉和嗅觉方面更敏感（味觉危险性太大，不适宜过多尝试）。在悉尼男子中学期间，康福思的老师巴泽（Leonard Basser）进一步激发了他的化学兴趣。老师考虑到耳聋对化学专业的影响可能最小，建议康福思将来从事化学研究，从而奠定了他一生的职业基础。
16岁，康福思进入悉尼大学，选择有机化学作为专业。由于听力原因，康福思无法有效地随堂听课，而主要通过阅读课本以及原始文献来学习。当时德国是化学强国，大部分化学文献均为德语，因此母语为英语的康福思不得不自学德语，以了解化学领域的最新进展。他还有较强的实验动手能力，亲自制作各种器皿，完成各种较难的实验。在大学期间他获得了“kappa”的昵称，一方面因为K（读作kappa）是第十个希腊字母，和他的姓（Cornforth）发音相似，另一方面因为他总是将K这个字母粘贴在自己的器皿上以防别人拿走。大学期间，康福思还与一位有机化学专业女学生哈拉登斯（Rita Harradence）相识。哈拉登斯也是悉尼大学化学系高材生，被康福思在化学实验操作方面的高超技能所深深吸引，开始建立起深厚友谊。
1937年，康福思以最优异成绩毕业，获学士学位，并被授予大学奖章。毕业后不久康福思和哈拉登斯共同获得大英科学博览会奖学金（澳大利亚每年只有2个名额），获资助者可拥有两年赴英国学习的机会。
1939年，康福思和哈拉登斯进入牛津大学，跟随著名的天然产物化学家罗宾逊（Robert Robinson，1947年诺贝尔化学奖获得者）进行类固醇化学合成研究。1941年，两人同获博士学位。1939年康福思与哈拉登斯结婚，他们共育有三个孩子。
天然产物化学的研究
第二次世界大战的爆发影响了康福思的科研和学习进程。在进行短暂的固醇有机化学研究后，康福思与罗宾逊均加入了英国战时计划，主要进行青霉素的纯化和浓缩研究。青霉素是弗莱明（A.Fleming）1928年发现的一种具有抗菌作用的物质，随着战争的进程和伤员的增多，其重要性日益突显。为此英国建立了一个由多名科学家组成的联合攻关小组，以尽快实现青霉素的工业制备和临床应用。康福思主要参与了给定单位青霉素含量的测定工作，以更好掌握青霉素制备和保持活性的最佳条件。这项青霉素计划为在二战中救治伤员发挥了重要作用。1949年，康福思与罗宾逊合作出版《青霉素化学》一书，全面介绍了青霉素的制备、纯化和活性检测等知识。
二战结束后，原本该回到澳大利亚的康福思由于国内大学无法提供化学研究机会，只能留在英国找工作。他继续与罗宾逊合作，这次他们决定完成胆固醇的化学全合成。胆固醇是一类重要的天然产物，有广泛的生物学作用，既是真核生物细胞膜必不可少的组分之一，又可转化为胆汁酸、维生素D3和性激素等物质，参与多个重要生命过程。胆固醇结构较复杂，共由27个碳原子构成，含4个环状结构，因此用有机化学方法进行胆固醇全合成是个巨大的挑战。1932年胆固醇结构确定之后，罗宾逊就决定完成胆固醇的合成，但由于条件限制而迟迟未取得明显进展。随着康福思的加入和有机化学合成方法的推进，胆固醇的合成进展迅速。1951年，康福思和罗宾逊小组终于实现了胆固醇的首次体外人工全合成。与此同时，美国伍德沃德（Robert Burns Woodward，1965年诺贝尔化学奖获得者）小组也取得同样成果。这是人类完成的第一个非芳香族类固醇的人工合成，体现了人类在天然产物有机合成领域的巨大能力，也被看作20世纪最伟大成就之一。
康福思和罗宾逊合作的14年是康福思的第一个科研黄金期，奠定了他在有机合成领域的地位。康福思把罗宾逊当作终生的良师益友。是罗宾逊将他真正带进化学科研领域，使他具备了科研方法和实验操作等多方面的能力，后来还提名他为诺贝尔化学奖的候选人。
胆固醇合成代谢研究
康福思在与罗宾逊合作的同时，也寻找着自己的新工作。1946年，康福思离开牛津大学来到伦敦，加入英国医学研究理事会（MRC）属下的国立医学研究所（NIMR），一方面继续进行胆固醇化学合成，另一方面开始拓展新方向。
国立医学研究所的方向在于生物学，康福思结识了多名有生物学背景的研究人员，其中最著名的是匈牙利生物化学家波普亚克（George Joseph Popjak）。后者拥有扎实的生物化学知识，当时正在进行胆固醇生物合成代谢研究（即探讨生物体内自身合成胆固醇的机制）；而康福思参与胆固醇的体外有机合成。基于相似的研究方向，两人决定联合有机化学和生物化学知识，共同探索生物胆固醇的体内合成代谢过程，从而开启了他们长达二十多年富有成效的科研合作。
1940年代，物质代谢是生命领域的前沿和重点之一，已阐明糖酵解、糖原分解、脂肪酸氧化等多条代谢通路，但合成代谢研究由于方法的限制进展缓慢。放射性同位素示踪在代谢领域的应用为许多问题的解决带来极大便利。布洛赫（Koad Emil Bloch）等利用放射性同位素碳14标记乙酸来追踪同位素在生成的胆固醇分子内的分布，从而确定了胆固醇环上的所有碳原子均来自乙酸，开启了胆固醇合成研究的新时代。康福思和波普亚克将同位素碳14标记的乙酸加入到大鼠肝脏切片，以合成带有放射性的胆固醇，随后对胆固醇及中间产物进行降解，从而全面阐述鲨烯环化生成胆固醇的过程，特别是许多重要中间产物如甲羟戊酸（6碳）、法尼基焦磷酸（15碳）和鲨烯（30碳）等关键分子的详细合成过程。胆固醇的生物合成共由二十多步反应构成，整个过程的阐明是一项艰苦卓绝的工作。
1964年，布洛赫和吕嫩（Feodor Felix Koad Lynen）由于在胆固醇代谢研究中的突出贡献而分享诺贝尔生理学或医学奖。尽管康福思和波普亚克未分享这项荣誉，但是他们在该领域的地位得到科学界的公认，分享了多项大奖，如1968年英国的戴维奖章（Davy Medal）。胆固醇合成代谢途径的阐明，具有重大的科学意义，拓展了对胆固醇这种重要生物分子在体内合成过程的认识，也为控制体内胆固醇的药物开发提供了新靶点。1980年代他汀类药物开发成功，就是在认识胆固醇生成限速酶的基础上实现的。
立体化学研究
1962年，康福思和波普亚克离开医学研究所，加入壳牌研究有限公司米尔斯特德化学酶学实验室（Milstead Laboratory of Chemical Enzymology for Shell Research Ltd），担任实验室共同主任，实验室也因此被称为“PopCorn实验室”。1968年波普亚克离开实验室加入加州大学，而康福思独自待在英国。实验室为康福思提供了更好的实验条件与氛围，还给他配备了简易传真机以解决失聪带来的问题，还积极鼓励他和其他人更为自由地选择研究内容。在这里，康福思对生物分子的立体化学现象产生了浓厚兴趣。
早在1849年，法国科学家巴斯德（Louis Pasteur）就发现酒石酸这种有机化合物存在两种光学性质不同的分子（D型和L型，相当于人的左手和右手）。1874年，荷兰化学家范托夫（Jacobus Heicus van"t Hoff）和勒贝尔（Joseph Le Bel）对此现象进行了解释：当一个碳原子同时连接4个不同原子或原子团时，可形成两种光学性质（D和L）的分子，相应的碳原子称为手性碳。这样的分子也称手性分子，D型和L型分子互为镜像。
利用有机化学方法进行人工合成，往往同时生成两种分子，如（DL）-氨基酸和（DL）-葡萄糖等，它们比例几乎相同，整体对外界不显示光学偏好；但生物体则往往只形成一种分子，如L-氨基酸和D-葡萄糖（临床上应用的就是这种分子）等，这是生命体系的一个独特现象，也是科学家长期感到困惑的一个问题。有机化学家关注三维结构及合成方法，而生物化学家重点集中于酶促反应过程。拥有两方面背景（交叉学科）的康福思将两者有机结合，决定对此问题进行深入探讨。
早在1948年，英国生物化学家奥格斯顿（Alexander George Ogston）就认为酶的不对称三维结构是造成手性分子产生的原因，并提出解决这个问题的关键是利用同位素标记。尽管早期康福思已使用碳14标记追踪了胆固醇的生成机制，但进一步研究立体化学存在困难，因为有时碳原子并不与碳原子直接相连。由于甲基是最简单的有机基团，康福思便决定以此为突破口进行研究。为了区分甲基结构中的三个氢原子，康福思决定用三种氢同位素，即普通氢氕（1H，表示带有1个质子，0个中子）、重氢氘（2H，表示带有1个质子，1个中子）和带有放射性的超重氢氚（3H，表示带有1个质子，2个中子），分别代表甲基中的三个氢以实现区分，为此康福思需要利用化学方法或酶法让氘和氚代替另外的两个氕。将带有三个不同氢同位素的甲基化合物加入反应体系，并对产物进行检测。稳定性同位素氘使用质谱法加以检测（氘比氕多1），放射性同位素氚则通过放射性来测定，以确定三种氢在反应过程中的保留与丢失情况。自然界只有痕量的氚可用，且只有百万分之一的分子可被标记成功，因此难度可想而知，单独完成标记就是一项杰出的学术成就，而利用氢同位素差异对化合物进行追踪更是一项聪明绝顶的设计，为立体化学研究提供了一个重要手段。康福思和同事使用氢同位素标记的甲基，先后阐明了草酰乙酸到柠檬酸、乙醛酸到苹果酸以及甲羟戊酸到鲨烯等多个过程的立体化学机制。
甲羟戊酸到鲨烯是胆固醇合成中的一个关键阶段，中间存在14步化学反应。由于手性分子的存在，每一个步骤产物都存在两种可能性，因此理论上存在16384（214）种可能性，康福思需要从中确定出正确的一种。直到1972年，康福思小组才最终解决了从甲羟戊酸到鲨烯全部14步的立体化学反应。这项成就为研究其他代谢过程如柠檬酸到乙酸乙酯等的立体化学机制，提供了重要借鉴，使生物化学研究从一维向三维全面过渡。
生物手性分子的形成原因在于酶催化的结构特异性。酶的活性中心（发挥催化作用的关键区域）只能与催化的底物分子有效结合，才可最终发挥催化作用。无论是费歇尔（E.Fischer）的“钥匙与锁”学说（刚性结合），还是后来的诱导契合学说（柔性结合），其对酶的空间立体结构均有基本要求，即两者具有可结合性。这种催化只能在一个方向上实现，故只能产生一种手性分子，而不像体外合成，由于两个方向均可反应，因此往往产生两种分子。
1975年，康福思由于对酶催化反应立体化学方面的贡献，而分享诺贝尔化学奖的一半，另一半为瑞士化学家普雷洛格（Vladimir Prelog）获得。两位科学家的工作阐明了重要的生物分子特性不仅依赖于原子组成，还依赖于原子所形成的空间结构。
收获丰盛的人生
1975年，康福思离开米尔斯特德化学酶学实验室，加入1960年代新建并位于英国布赖顿的萨塞克斯大学（University of Sussex），担任皇家学会研究教授。1982年，65岁的康福思从萨塞克斯大学退休，担任荣誉教授，但仍坚持在学校工作，直到近90岁由于身体状况原因才正式告别科研。在萨塞克斯大学期间，康福思研究了植物激素脱落酸的合成，并探索了多种化合物的代谢。在其科研生涯中，质疑精神是康福思的一个重要特征。他认为，科学家的任务不是去相信书本，而是通过实验来检验各种理论，甚至包括自己的理论。康福思将科学看作持续地发现和纠正错误的过程，而他只是这个过程的一部分，科学的迷人之处在于提供了从错误中学习的机会。
尽管一直生活在无声世界里，康福思却拥有非常丰富的业余生活，包括弈棋、园艺、诗歌和网球等。在与外界的交流和沟通方面，听障确实带来诸多不便，他往往根据说话者口型判断讲话内容。他的妻子哈拉登斯发挥了“贤外助”兼“贤内助”的作用。她是康福思最持久的合作者，联合发表四十多篇论文：她也是一位著名化学家，她的高超实验技巧对康福思的成功起了重要作用；她是康福思与外界交流的中介；最后她的无私支持与鼓励是康福思取得科学成就最强有力的保证。2002年悉尼大学建立以康福思夫妇命名的基金会，以支持有机化学领域的教学。
科学成就给康福思带来了荣誉：1953年，36岁的康福思当选英国皇家学会会员，同年获皇家化学学会授予的科迪一摩根奖章（Corday-Morgan Medal）。1982年他获得皇家学会授予的科普利奖章（Copley Medal）。康福思还是多家科学院的院士，包括澳大利亚科学院院士、美国科学院外籍院士和荷兰科学院外籍院士。康福思拥有澳大利亚和英国双重国籍，但大部分时间在英国度过，是澳大利亚唯一的诺贝尔化学奖获得者。
2013年12月8日，康福思在英格兰萨塞克斯郡去世，享年96岁。康福思是一位科学大师，一生发表论文两百多篇，重点在胆固醇，贯穿了化学合成、生物合成以及生物合成过程中的手性化学等。康福思克服失聪残障所造成的身体种种不便，锲而不舍地长期从事富有成效的科研工作，而做出对于文明的卓越贡献，这种精神更是一份巨大财富，为人们树立了实现人生价值的榜样。
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