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糖尿病慢性并发症的发病机制研究

时间:2022-04-06 08:17:48  浏览次数:

摘 要 糖尿病慢性并发症主要包括大血管并发症、微血管并发症和神经并发症,其发病机制极其复杂,尚未完全阐明,认为与遗传易感性、胰岛素抵抗、高血糖、氧化应激等多方面因素的相互影响有关。

关键词 糖尿病 并发症 发病机制

中图分类号:R587.1 文献标识码:A

糖尿病(diabetes mellitus)是一组以慢性血葡萄糖(简称血糖)水平增高为特征的代谢性疾病,是由于胰岛素分泌和(或)作用缺陷所引起。

糖尿病对人体的危害主要原因是由高血糖及蛋白质和脂类代谢紊乱所导致的各种急慢性并发症。糖尿病并发症常波及全身各个系统,不仅威胁健康和生命安全,降低生活质量,而且带来沉重的经济负担。如何早期发现糖尿病,正确合理治疗,积极预防控制其流行,控制和预防糖尿病并发症,己成为当今全球关注的、紧迫的和焦点问题。

糖尿病慢性并发症主要包括大血管并发症、微血管并发症和神经并发症,其发病机制极其复杂,尚未完全阐明,认为与遗传易感性、胰岛素抵抗、高血糖、氧化应激等多方面因素的相互影响有关。

1高糖对血管损伤的病理生理机制

作为糖尿病的共同特征,高血糖是加速型动脉粥样硬化和多种血管并发病的独立危险因素。大量的临床研究表明,糖尿病微血管及大血管并发症和慢性高血糖有明确的相关性,前瞻性研究结果显示,糖尿病患者的长期血糖控制情况是血管病变的预报因子。近年来研究结果强调了糖尿病患者餐时血糖波动及餐后高血糖对糖尿病血管并发症的影响。有证据表明,在2型糖尿病患者餐时血糖波动是糖尿病血管病变危险的决定性影响因素,也是整个血糖控制的关键。

2血管重构与血管并发症的发生

血管重构(vascular remodeling,VR)又称血管重建,是指血管为适应内外环境变化而发生的结构和功能的改变。血管重构是一个动态过程,包括至少以下几个过程:细胞生长,细胞死亡,细胞迁移以及细胞外基质的生成或降解。目前一般将血管重构分为代偿性重构(或称为扩张性重构、向外重构和正性重构)与失代偿性重构(或称收缩性重构、向内重构和负性重构)。

血管壁由内皮细胞、平滑肌细胞和成纤维细胞等构成,具有复杂的自分泌一旁分泌功能。血管壁具有感知内外环境变化的能力,并且可以通过局部活性物质的释放影响其自身结构和功能。血管重构过程与局部生长因子、血管活性物质和血液动力学变化等刺激之间互相动态作用相关。高血糖、胰岛素抵抗、高胰岛素血症、内皮细胞功能紊乱、非酶促糖基化、脂质过氧化和脂质浸润、血液流变学及血流动力学异常等因素,对血管壁的急慢性刺激均可引起血管重构。

血管重构通常是血管壁結构主动的重新构造过程,属于适应性行为,糖尿病血管重构既是糖尿病时血管的病理改变,也是晚期血管并发症如动脉粥样硬化等疾病发生的结构基础,因此,血管重构在糖尿病并发症中的作用日益引起关注。

血管重构的生物学过程主要包括:(1)对外界因素变化的感知;(2)细胞内及细胞间信号的传递;(3)影响细胞生长、死亡、迁移及细胞外基质合成的物质的合成、释放或激活;(4)血管壁结构发生改变。从细胞学角度观察,血管重构至少包括细胞增殖、死亡、迁移及细胞外基质的产生和降解这几个细胞过程。构成管壁的所有细胞都参与重构过程,由于内皮细胞持续暴露在体液因子、炎症介质和物理力学的作用之下,所以作用最重要。内皮细胞既是感受器,感知周围环境的信号变化,也作为效应细胞引发血管重构的生物学过程。随后引起血管平滑肌细胞从内膜向中膜移行,使血管壁增厚,同时伴细胞外基质的增多、进而脂类在细胞内沉积并引起细胞外基质的进一步增多,最终导致血管壁结构发生改变。

3血管内皮细胞凋亡在血管重构中的作用

血管内皮细胞是覆盖在血管内腔表面的连续单层扁平细胞,面积约400-500m2,重约1.5 kg,正常成人约有lxl012个血管内皮细胞。1865年His首先提出了内皮的概念,很长时间内一直认为血管内皮仅起血管内壁机械屏障作用,并表现半透膜的功能,防止大的蛋白分子向血管外扩散。自从1980年发现内皮衍生舒张因子,人们陆续发现了内皮细胞可产生多种缩血管因子,如ET、AngII、血栓素A2、PGH2和超氧阴离子等,也产生血管舒张因子。随着科学的发展,人们已经认识到血管内皮细胞不仅具有生理屏障作用,而且血管内皮细胞可以分泌产生多种因子构成的复杂系统来维持内环境稳定,这个系统在内皮细胞外部的平滑肌细胞以及内部的血细胞系统都能发挥作用,从而引起以下列变化:血管舒张或血管紧缩;调节促进平滑肌细胞的生长以及改变平滑肌细胞的性状;促/抗炎症反应,参与动脉粥样硬化病理过程;维持血液的流动性,并防止出血;参与糖和脂的代谢;影响血管重构。

血管重构在血管疾病的发生发展中起重要作用,以前认为血管疾病主要由于细胞生长的异常调控所致,但最近研究发现血管内皮细胞凋亡可能是引起血管结构异常和损伤形成的另一因素。在血管重构过程中,血管内皮细胞生长和细胞凋亡之间的平衡是决定管壁构成的关键因素。

细胞凋亡,亦称为程序化的细胞死亡,是一种不同于细胞坏死的生理性或者病理性的死亡过程,它涉及一系列基因的激活、表达以及调控等多个方面。目前认为,细胞凋亡在器官发育、伤口愈合、免疫反应等过程中调控细胞增殖与更新间的平衡,维持组织器官正常生理功能及细胞数量的相对稳定。

细胞凋亡过程受到一系列相关基因的调节和控制,一些与细胞增殖和癌变有关的基因参与了对细胞凋亡的调控,研究较多的主要有Bcl22家族,FasAPO21,p53,c2myc和caspase家族等。Bcl22和Bax分别是抑制和促进细胞凋亡功能相反的两类蛋白质,在细胞凋亡中发挥重要的调节作用。Bcl22和Bax可通过形成同源或异源二聚体来调节细胞凋亡,当促进凋亡的Bax在细胞内超表达时,细胞对死亡信号的反应增强,细胞凋亡增多。当Bcl22超表达时,它与Bax形成异源二聚体,死亡被抑制。

已知凋亡在各类细胞中普遍存在,而内皮细胞功能失调和死亡可造成许多内皮来源物质(PGl2、NO、CNP)I均丢失,这些物质都可影响血管重构。高糖可引起内皮细胞死亡以及细胞萎缩、变圆、裂解等典型的凋亡现象,Nakagami等发现,与正常生理浓度葡萄糖(5mmol/L)相比,在高糖条件下(25mmoVL)培养人颈动脉内皮细胞,凋亡介导的细胞死亡数目显著上升。由此可见,细胞凋亡在高糖对内皮细胞损伤过程中扮演重要的角色,防治高糖诱导的内皮细胞的凋亡在预防糖尿病血管并发症方面具有重要的作用。

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