食管癌中ErbB受体家族的研究进展概述

摘要：食管癌是一种恶性程度很高的消化道肿瘤，包括食管鳞状细胞癌、腺癌、鳞腺癌等类型。而我国则是食管鳞状细胞癌的高发地区，近年来其发病率及死亡率居高不下，且发病年龄趋于年轻化。随着针对肿瘤的分子靶向研究取得了令人瞩目的进展，作为研究热点之一的ErbB受体家族在食管癌中的有关作用也有了诸多的报道，本文针对这些研究进展进行相关性探讨，以期为进一步的研究提供参考。

关键词：ErbB受体；食管癌；研究进展

我国每年新增食管癌患者达28万人，同期死亡人数超过20万人，居世界第一位。作为常见的消化道恶性肿瘤，食管癌拥有很强的增殖和侵袭能力，由于进展快，多数食管癌患者在确诊时往往伴肿瘤的浸润与转移，即便采取根治治疗，总体5年生存率也仅维持在15%～25%[1]。因此，寻找和研究与食管癌发生发展相关的基因，在指导食管癌的诊治及预后等方面具有十分重要的意义。多项研究表明ErbB受体家族成员在许多肿瘤的生长、侵袭和转移中发挥着积极的作用。但在食管癌中ErbB受体家族的研究成果尚有争议，为此本文将ErbB受体家族在食管癌中的研究进展进行综述，以讨论其临床价值。

1 ErbB受体家族概述

ErbB受体家族属于受体酪氨酸激酶 （Receptor Tyrosine Kinase， RTK） 超家族。随着40多年前第一个ErbB受体家族成员ErbB1受体被发现后，至今该家族已有4个成员，分别是ErbB1，2，3，4 受体。它们都是原癌基因ErbB编码的产物，均定位于细胞膜，结构相似，都由胞外的配体结合区、跨膜区和胞内的蛋白酪氨酸激酶区三个部分组成。

ErbB1受体又称为EGFR/HER1（epidermal growth factor receptor ， EGFR / human epidermal growth factor receptor 1，HER1），广泛分布于哺乳动物的上皮细胞膜。除了亲和力最高的表皮生长因子（EGF）以外，还有转化生长因子、肝素结合EGF样生长因子、EPR等众多配体。其胞内区有ATP结合位点和酪氨酸激酶区，而酪氨酸激酶的活性与细胞生长、增殖和分化密切相关[2]。

ErbB2，3，4受体又称HER2，3，4（human epidermal growth factor receptor 2，3，4）。 HER2在结构上与EGFR有着高度同源性，但胞外段缺乏EGF结合结构域，EGF家族的配体都不能激活它，所以称HER2是一个孤受体，但它可以与家族其它成员形成异源二聚体参与信号转导，并且在过量表达的情况下可以形成不依赖配体的同源二聚体，继而激活下游信号通路[3]。因此HER2的主要功能是辅助受体蛋白在细胞分裂增殖信号跨膜转导中发挥作用。HER3是ErbB受体家族中独特的一员，因为它的酪氨酸激酶活性是缺失的。HER3即使与相应的配体形成同源二聚体也无法激活酪氨酸激酶活性和下游的信号通路[2]。但无激酶活性不代表无功能，它可以和其他ErbB受体家族的其它成员形成异源二聚体，其中HER2和HER3形成的异源二聚体被认为是信号传导能力最强的二聚体，并且在形成异源二聚体后HER3还可以结合相应的配体[4]，这也造就了HER3拥有特异而多样的信号活化。HER4配体包括BTC、NRG、HB-EGF和EPR等。主要涉及细胞分化、抗增殖反应和有丝分裂等方面，它的不同之处是横跨膜的受体可以接收受控膜内蛋白水解（RIP）的调节，从而引起可溶性胞内结构域（ICD）的释放，并可能作为一个独特的信号传导分子[5]。

尽管ErbB受体成员各具特点，但它们都必须形成同源或异源二聚体才能激活酪氨酸激酶区，引起酪氨酸残基自身磷酸化和转磷酸化，继而激活下游一系列的信号转导通路，进而维持胚胎发育、细胞的生长、增殖、分化、移动及内环境的稳定。但当这些受体受到内、外源性的刺激发生改变，出现异常的表达与分泌时，信号通路调控发生了变化，这可能导致肿瘤的发生。而肿瘤细胞和基质又可以通过自分泌和旁分泌方式分泌配体与受体结合，形成正反馈，进一步加强信号调控，这又促进了肿瘤的继续发展。

2 ErbB受体家族与食管癌的研究进展

ErbB受体家族成员与多种上皮细胞起源的肿瘤发生关系密切。研究表明ErbB受体主要通过影响下游的信号通路激活从而影响肿瘤细胞的生长、血管生成、浸润和转移。在食管癌中ErbB受体家族成员普遍过表达，并且食管癌之间的表达有着显著性差异，而在正常食管组织中多为不表达或微弱表达，因此该家族成员在食管癌发生发展过程中可能起着重要的作用。

研究表明EGFR的过表达与食管癌恶性程度和不良预后呈正相关。Gonzaga[6]和李洪胜[7]研究表明EGFR在食管癌中过表达，且过表达与远处转移、局部淋巴结转移及组织学分级，不良预后相关。付建华等[8]在正常上皮-单纯性增生-各级不典型增生-barrett"s食管-各级鳞癌、腺癌的癌变进行过程中检测发现EGFR过表达呈明显递增趋势，各组间有显著性差异，提示EGFR的激活先于肿瘤的形成，在癌前病变中的过表达可能具有潜在恶性趋势。Rodriguez[9]进行的吉非替尼Ⅱ期临床试验并没有改善食管癌患者同步化放疗后的总生存时间和远处转移，认为尽管吉非替尼未增加放化疗的毒性，但临床价值需进一步验证。Ison等[10]认为厄洛替尼对食管鳞癌有一定的疗效，且在EGFR表达较少的肿瘤，可能EGFR表达状况并不能反映疗效。

HER2在食管癌中呈现基因扩增和蛋白的过表达，但其临床价值却存有争议。Gonzaga[6]展示了有22%（15/68）的食管癌出现过表达。Dreilich[11]回顾性调查97例食管癌患者，HER2过表达有着较差的存活率，尤其在鳞状细胞癌患者更为明显。Delektorskaya[12]指出HER2高表达与浸润和不良预后有关，可以作为一个独立的预后指标。但是Sato-Kuwabara[13]等得出了相反的结论，在185例食管鳞癌组织中HER2高表达36%（68/185）与各临床病理参数和总生存期均无相关性。吴健谊[14]认为HER2过表达仅分化相关，与预后相关性不明显。但普遍认为HER2在食管癌中存在高表达，且过表达的患者可能生存较差。赫赛汀（trastuzumab）/曲妥珠单抗是针对HER2的单克隆抗体靶向药物，在唯一的一项Ⅲ期临床研究结果提示赫赛汀治疗HER2阳性表达的食管腺癌有效，而食管鳞癌的作用则似乎是有限的[15]。

由于HER3的酪氨酸激酶活性较低，不能像其它受体通过激活酪氨酸激酶区调控下游信号通路影响肿瘤的增殖和浸润，对其研究较少。最近Rajkumar等[16]报道26例食管癌组织中均存在HER3过表达。葛棣[17]发现HER3在食管癌的过表达率为61.1%，与分化程度和局部淋巴结转移相关。而Friess[18]的研究称HER3的过表达与食管癌预后不相关。因此对HER3的临床意义仍需进一步的研究。

近年来，HER4在恶性肿瘤的形成、进展过程中发挥的作用正引起越来越多的关注，但HER4下游的信号转导通路尚未系统阐明。樊舟[19]等研究发现HER4在食管癌组织中表达率为73.1%且与癌旁组织和正常食管组织的表达存在显著差异，与肿瘤TNM分期和淋巴结转移有关。Xu等[20]在研究中发现HER4在食管癌中不同细胞定位也会对肿瘤的预后产生影响，其中细胞膜表达与较长的生存期相关，而细胞核的表达则与生存期减短有关。由于食管鳞癌细胞核中有较高的HER4表达，推测可能参与了食道鳞癌细胞核的骨架形成和细胞增殖的过程。

3结论与展望

ErbB受体家族随着分子靶向治疗研究的逐步进展而受到广泛的关注，针对EGFR和HER2而研制的特异性靶点治疗药物也在其他实体肿瘤中取得了巨大的成功，但是在食管癌中的研究较为缓慢且临床意义还缺乏统一性。但可喜的是在食管癌中ErbB受体家族存在的改变却是明显的，过表达是一种较为常见的现象，而且ErbB受体家族成员的研究结果也逐渐趋于一致，这为以后的进一步研究提供了宝贵的科学指引。由于ErbB受体家族成员各自有着不同的结构和功能，发挥的作用也不一样，这可能意味着ErbB受体家族在食管癌中无论是早诊、预后还是治疗等方面都有着巨大的潜力。但由于在食管癌中的信号转导机制和高表达的临床意义尚不明朗，所以在未来的研究中是充满着机会与挑战的。

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